Questo studio cardine ha mostrato che evinacumab, un inibitore di ANGPTL3, ha ridotto il colesterolo LDL del 47% in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una condizione in cui le terapie convenzionali, inclusi gli inibitori di PCSK9, sono spesso inefficaci a causa dell'assenza di recettori LDL. Evinacumab rappresenta il primo approccio alla riduzione del colesterolo indipendente dal recettore LDL.
L'ipercolesterolemia familiare omozigote è caratterizzata da malattia cardiovascolare precoce causata da livelli marcatamente elevati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Questo disturbo è associato a varianti genetiche che determinano un'attività del recettore LDL praticamente assente (null-null) o compromessa (non-null). Le varianti con perdita di funzione nel gene che codifica per l'angiopoietina-like 3 (ANGPTL3) sono associate a ipolipidemia e protezione contro la malattia cardiovascolare aterosclerotica. Evinacumab, un anticorpo monoclonale contro ANGPTL3, ha mostrato un potenziale beneficio in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.
In questo studio di fase 3, in doppio cieco e controllato con placebo, abbiamo assegnato in modo randomizzato con rapporto 2:1, 65 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in terapia ipolipemizzante stabile a ricevere un'infusione endovenosa di evinacumab (alla dose di 15 mg per chilogrammo di peso corporeo) ogni 4 settimane o placebo. L'esito primario era la variazione percentuale rispetto al basale del livello di colesterolo LDL alla settimana 24.
Il livello medio di colesterolo LDL al basale nei due gruppi era 255,1 mg per decilitro, nonostante la ricezione di dosi massime di terapia ipolipemizzante di base. Alla settimana 24, i pazienti nel gruppo evinacumab presentavano una riduzione relativa rispetto al basale del livello di colesterolo LDL del 47,1%, rispetto a un aumento dell'1,9% nel gruppo placebo, per una differenza tra le medie dei minimi quadrati tra i gruppi di -49,0 punti percentuali (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da -65,0 a -33,1; P<0,001); la differenza assoluta tra le medie dei minimi quadrati tra i gruppi nel livello di colesterolo LDL era -132,1 mg per decilitro (IC al 95%, da -175,3 a -88,9; P<0,001). Il livello di colesterolo LDL era più basso nel gruppo evinacumab rispetto al gruppo placebo nei pazienti con varianti null-null (-43,4% contro +16,2%) e in quelli con varianti non-null (-49,1% contro -3,8%). Gli eventi avversi erano simili nei due gruppi.
Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote che ricevevano dosi massime di terapia ipolipemizzante, la riduzione rispetto al basale del livello di colesterolo LDL nel gruppo evinacumab, rispetto al lieve aumento nel gruppo placebo, ha determinato una differenza tra i gruppi di 49,0 punti percentuali a 24 settimane. (Finanziato da Regeneron Pharmaceuticals; numero ClinicalTrials.gov di ELIPSE HoFH, NCT03399786.)
