Die PACIFIC-AF-Phase-2-Studie zeigte, dass Asundexian, ein oraler Faktor-XIa-Inhibitor, bei VHF-Patienten signifikant weniger Blutungen verursachte als Apixaban, bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung vorläufiger Signale antikoagulatorischer Wirksamkeit. Dieses frühe positive Ergebnis bereitete den Boden für die anschließende (gescheiterte) OCEANIC-AF-Phase-3-Studie.
Die Anwendung direkt wirkender oraler Antikoagulanzien zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern wird durch Blutungsbedenken eingeschränkt. Asundexian, ein neuartiger, oraler niedermolekularer Inhibitor des aktivierten Gerinnungsfaktors XIa (FXIa), könnte Thrombosen mit minimaler Auswirkung auf die Hämostase reduzieren. Wir wollten die optimale Dosis von Asundexian bestimmen und die Blutungsinzidenz mit der von Apixaban bei Patienten mit Vorhofflimmern vergleichen.
In dieser randomisierten, doppelblinden Phase-2-Dosisfindungsstudie verglichen wir Asundexian 20 mg oder 50 mg einmal täglich mit Apixaban 5 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 45 Jahren oder älter mit Vorhofflimmern, einem CHA2DS2-VASc-Score von mindestens 2 bei Männern oder mindestens 3 bei Frauen, und erhöhtem Blutungsrisiko. Die Studie wurde an 93 Standorten in 14 Ländern durchgeführt, darunter 12 europäische Länder, Kanada, und Japan. Die Teilnehmer wurden randomisiert (1:1:1) mittels eines interaktiven webbasierten Antwortsystems einer Behandlungsgruppe zugeteilt, wobei die Randomisierung danach stratifiziert wurde, ob die Patienten vor Studienbeginn ein direkt wirkendes orales Antikoagulans erhielten. Die Verblindung erfolgte mittels eines Double-Dummy-Designs, bei dem die Teilnehmer sowohl die zugeteilte Behandlung als auch ein Placebo erhielten, das der nicht zugeteilten Behandlung ähnelte. Der primäre Endpunkt war der Composite aus schweren oder klinisch relevanten nicht-schweren Blutungen gemäß den Kriterien der International Society on Thrombosis and Haemostasis, bewertet bei allen Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation einnahmen. Diese Studie ist bei ClinicalTrials.gov registriert, NCT04218266, und bei EudraCT, 2019-002365-35.
Zwischen dem 30. Januar 2020 und dem 21. Juni 2021 wurden 862 Patienten eingeschlossen. 755 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung zugeteilt. Zwei Patienten (Asundexian 20 mg zugeteilt) nahmen nie eine Studienmedikation ein, sodass 753 Patienten in die Analyse eingeschlossen wurden (249 erhielten Asundexian 20 mg, 254 erhielten Asundexian 50 mg, und 250 erhielten Apixaban). Das mittlere Alter der Teilnehmer betrug 73,7 Jahre (SD 8,3), 309 (41 %) waren Frauen, 216 (29 %) hatten eine chronische Nierenerkrankung, und der mittlere CHA2DS2-VASc-Score betrug 3,9 (1,3). Asundexian 20 mg führte zu einer 81 %igen Hemmung der FXIa-Aktivität bei Talkonzentrationen und einer 90 %igen Hemmung bei Spitzenkonzentrationen; Asundexian 50 mg führte zu einer 92 %igen Hemmung bei Talkonzentrationen und einer 94 %igen Hemmung bei Spitzenkonzentrationen. Die Verhältnisse der Inzidenzanteile für den primären Endpunkt betrugen 0,50 (90 %-KI 0,14-1,68) für Asundexian 20 mg (drei Ereignisse), 0,16 (0,01-0,99) für Asundexian 50 mg (ein Ereignis), und 0,33 (0,09-0,97) für gepooltes Asundexian (vier Ereignisse) versus Apixaban (sechs Ereignisse). Die Rate jeglicher unerwünschter Ereignisse war in den drei Behandlungsgruppen ähnlich: 118 (47 %) unter Asundexian 20 mg, 120 (47 %) unter Asundexian 50 mg, und 122 (49 %) unter Apixaban.
Der FXIa-Inhibitor Asundexian führte in Dosen von 20 mg und 50 mg einmal täglich bei Patienten mit Vorhofflimmern zu niedrigeren Blutungsraten im Vergleich zur Standarddosierung von Apixaban, bei nahezu vollständiger In-vivo-FXIa-Hemmung.
