El ensayo de fase 2 PACIFIC-AF mostró que el asundexián, un inhibidor oral del factor XIa, presentó significativamente menos sangrado que el apixabán en pacientes con FA, manteniendo señales preliminares de eficacia anticoagulante. Este resultado positivo temprano sentó las bases para el posterior (fallido) ensayo de fase 3 OCEANIC-AF.
El uso de anticoagulantes orales de acción directa para la prevención del ictus en la fibrilación auricular está limitado por las preocupaciones sobre el sangrado. El asundexián, un nuevo inhibidor oral de molécula pequeña del factor de coagulación activado XIa (FXIa), podría reducir la trombosis con un efecto mínimo sobre la hemostasia. Nuestro objetivo fue determinar la dosis óptima de asundexián y comparar la incidencia de sangrado con la del apixabán en pacientes con fibrilación auricular.
En este estudio aleatorizado, doble ciego, de determinación de dosis en fase 2, comparamos asundexián 20 mg o 50 mg una vez al día con apixabán 5 mg dos veces al día en pacientes de 45 años o más con fibrilación auricular, una puntuación CHA2DS2-VASc de al menos 2 en hombres o al menos 3 en mujeres, y riesgo aumentado de sangrado. El estudio se realizó en 93 centros de 14 países, incluidos 12 países europeos, Canadá, y Japón. Los participantes se asignaron aleatoriamente (1:1:1) a un grupo de tratamiento mediante un sistema interactivo de respuesta web, con la aleatorización estratificada según si los pacientes recibían un anticoagulante oral de acción directa antes del inicio del estudio. El enmascaramiento se logró mediante un diseño de doble simulación, en el que los participantes recibían tanto el tratamiento asignado como un placebo que se asemejaba al tratamiento no asignado. El criterio de valoración principal fue el compuesto de sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante según los criterios de la International Society on Thrombosis and Haemostasis, evaluado en todos los pacientes que tomaron al menos una dosis de la medicación del estudio. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04218266, y en EudraCT, 2019-002365-35.
Entre el 30 de enero de 2020 y el 21 de junio de 2021, se inscribió a 862 pacientes. Se asignó aleatoriamente al tratamiento a 755 pacientes. Dos pacientes (asignados a asundexián 20 mg) nunca tomaron la medicación del estudio, por lo que 753 pacientes se incluyeron en el análisis (249 recibieron asundexián 20 mg, 254 recibieron asundexián 50 mg, y 250 recibieron apixabán). La edad media de los participantes fue de 73,7 años (DE 8,3), 309 (41 %) eran mujeres, 216 (29 %) tenían enfermedad renal crónica, y la puntuación media CHA2DS2-VASc fue de 3,9 (1,3). Asundexián 20 mg produjo una inhibición del 81 % de la actividad de FXIa en concentraciones valle y una inhibición del 90 % en concentraciones máximas; asundexián 50 mg produjo una inhibición del 92 % en concentraciones valle y una inhibición del 94 % en concentraciones máximas. Las razones de proporciones de incidencia para el criterio de valoración principal fueron 0,50 (IC del 90 % 0,14-1,68) para asundexián 20 mg (tres eventos), 0,16 (0,01-0,99) para asundexián 50 mg (un evento), y 0,33 (0,09-0,97) para asundexián combinado (cuatro eventos) frente a apixabán (seis eventos). La tasa de cualquier evento adverso fue similar en los tres grupos de tratamiento: 118 (47 %) con asundexián 20 mg, 120 (47 %) con asundexián 50 mg, y 122 (49 %) con apixabán.
El inhibidor de FXIa asundexián, en dosis de 20 mg y 50 mg una vez al día, dio lugar a menores tasas de sangrado en comparación con la dosificación estándar de apixabán, con una inhibición in vivo casi completa de FXIa, en pacientes con fibrilación auricular.
