Η μελέτη φάσης 2 PACIFIC-AF έδειξε ότι η ασουνδεξιάνη, ένας από του στόματος αναστολέας του παράγοντα XIa, είχε σημαντικά λιγότερη αιμορραγία από την απιξαμπάνη σε ασθενείς με ΚΜ, διατηρώντας παράλληλα προκαταρκτικά σημάδια αντιπηκτικής αποτελεσματικότητας. Αυτό το πρώιμο θετικό αποτέλεσμα προετοίμασε το έδαφος για την επακόλουθη (αποτυχημένη) μελέτη φάσης 3 OCEANIC-AF.
Η χρήση αντιπηκτικών άμεσης δράσης από του στόματος για την πρόληψη εγκεφαλικού στην κολπική μαρμαρυγή περιορίζεται από ανησυχίες σχετικά με την αιμορραγία. Η ασουνδεξιάνη, ένας νέος, από του στόματος αναστολέας μικρού μορίου του ενεργοποιημένου παράγοντα πήξης XIa (FXIa), θα μπορούσε να μειώσει τη θρόμβωση με ελάχιστη επίδραση στην αιμόσταση. Στόχος μας ήταν να προσδιορίσουμε τη βέλτιστη δόση ασουνδεξιάνης και να συγκρίνουμε την επίπτωση αιμορραγίας με εκείνη της απιξαμπάνης σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.
Σε αυτή την τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη εύρεσης δόσης φάσης 2, συγκρίναμε ασουνδεξιάνη 20 mg ή 50 mg άπαξ ημερησίως με απιξαμπάνη 5 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας 45 ετών ή άνω με κολπική μαρμαρυγή, σκορ CHA2DS2-VASc τουλάχιστον 2 εάν άνδρες ή τουλάχιστον 3 εάν γυναίκες, και αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η μελέτη διεξήχθη σε 93 κέντρα σε 14 χώρες, συμπεριλαμβανομένων 12 ευρωπαϊκών χωρών, του Καναδά, και της Ιαπωνίας. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία (1:1:1) σε ομάδα θεραπείας χρησιμοποιώντας διαδραστικό σύστημα απόκρισης μέσω διαδικτύου, με την τυχαιοποίηση στρωματοποιημένη ανάλογα με το εάν οι ασθενείς λάμβαναν αντιπηκτικό άμεσης δράσης από του στόματος πριν από την έναρξη της μελέτης. Η τύφλωση επιτεύχθηκε με σχεδιασμό διπλής εικονικής θεραπείας, με τους συμμετέχοντες να λαμβάνουν τόσο τη χορηγηθείσα θεραπεία όσο και ένα εικονικό φάρμακο που έμοιαζε με τη μη χορηγηθείσα θεραπεία. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το σύνθετο σοβαρής ή κλινικά σημαντικής μη σοβαρής αιμορραγίας σύμφωνα με τα κριτήρια της International Society on Thrombosis and Haemostasis, που αξιολογήθηκε σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση της μελετώμενης αγωγής. Αυτή η μελέτη είναι καταχωρημένη στο ClinicalTrials.gov, NCT04218266, και στο EudraCT, 2019-002365-35.
Μεταξύ 30ής Ιανουαρίου 2020 και 21ης Ιουνίου 2021, εντάχθηκαν 862 ασθενείς. 755 ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία σε θεραπεία. Δύο ασθενείς (που κατανεμήθηκαν σε ασουνδεξιάνη 20 mg) δεν έλαβαν ποτέ τη μελετώμενη αγωγή, με αποτέλεσμα 753 ασθενείς να συμπεριληφθούν στην ανάλυση (249 έλαβαν ασουνδεξιάνη 20 mg, 254 έλαβαν ασουνδεξιάνη 50 mg, και 250 έλαβαν απιξαμπάνη). Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 73,7 έτη (SD 8,3), 309 (41%) ήταν γυναίκες, 216 (29%) είχαν χρόνια νεφρική νόσο, και το μέσο σκορ CHA2DS2-VASc ήταν 3,9 (1,3). Η ασουνδεξιάνη 20 mg είχε ως αποτέλεσμα 81% αναστολή της δραστηριότητας FXIa σε ελάχιστες συγκεντρώσεις και 90% αναστολή σε μέγιστες συγκεντρώσεις· η ασουνδεξιάνη 50 mg είχε ως αποτέλεσμα 92% αναστολή σε ελάχιστες συγκεντρώσεις και 94% αναστολή σε μέγιστες συγκεντρώσεις. Οι λόγοι αναλογιών επίπτωσης για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν 0,50 (ΔΕ 90% 0,14-1,68) για την ασουνδεξιάνη 20 mg (τρία συμβάντα), 0,16 (0,01-0,99) για την ασουνδεξιάνη 50 mg (ένα συμβάν), και 0,33 (0,09-0,97) για τη συγκεντρωτική ασουνδεξιάνη (τέσσερα συμβάντα) έναντι απιξαμπάνης (έξι συμβάντα). Το ποσοστό εμφάνισης οποιουδήποτε ανεπιθύμητου συμβάντος ήταν παρόμοιο στις τρεις ομάδες θεραπείας: 118 (47%) με ασουνδεξιάνη 20 mg, 120 (47%) με ασουνδεξιάνη 50 mg, και 122 (49%) με απιξαμπάνη.
Ο αναστολέας FXIa ασουνδεξιάνη, σε δόσεις 20 mg και 50 mg άπαξ ημερησίως, οδήγησε σε χαμηλότερα ποσοστά αιμορραγίας σε σύγκριση με την τυπική δοσολογία απιξαμπάνης, με σχεδόν πλήρη in-vivo αναστολή FXIa, σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.
