Lo studio di fase 2 PACIFIC-AF ha mostrato che l'asundexian, un inibitore orale del fattore XIa, ha determinato un sanguinamento significativamente inferiore rispetto ad apixaban in pazienti con FA, mantenendo segnali preliminari di efficacia anticoagulante. Questo risultato positivo precoce ha posto le basi per il successivo (fallito) studio di fase 3 OCEANIC-AF.
L'uso di anticoagulanti orali ad azione diretta per la prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale è limitato da preoccupazioni relative al sanguinamento. L'asundexian, un nuovo inibitore orale a piccola molecola del fattore di coagulazione attivato XIa (FXIa), potrebbe ridurre la trombosi con un effetto minimo sull'emostasi. Il nostro obiettivo era determinare la dose ottimale di asundexian e confrontare l'incidenza di sanguinamento con quella di apixaban in pazienti con fibrillazione atriale.
In questo studio randomizzato, in doppio cieco, di ricerca della dose di fase 2, abbiamo confrontato asundexian 20 mg o 50 mg una volta al giorno con apixaban 5 mg due volte al giorno in pazienti di età pari o superiore a 45 anni con fibrillazione atriale, un punteggio CHA2DS2-VASc di almeno 2 se uomini o almeno 3 se donne, e aumentato rischio di sanguinamento. Lo studio è stato condotto in 93 centri di 14 paesi, tra cui 12 paesi europei, Canada, e Giappone. I partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato (1:1:1) a un gruppo di trattamento utilizzando un sistema interattivo di risposta web, con la randomizzazione stratificata in base al fatto che i pazienti ricevessero o meno un anticoagulante orale ad azione diretta prima dell'inizio dello studio. Il mascheramento è stato ottenuto mediante un disegno a doppio inganno, con i partecipanti che ricevevano sia il trattamento assegnato sia un placebo che assomigliava al trattamento non assegnato. L'endpoint primario era il composito di sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante secondo i criteri dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis, valutato in tutti i pazienti che avevano assunto almeno una dose del farmaco in studio. Questo studio è registrato presso ClinicalTrials.gov, NCT04218266, ed EudraCT, 2019-002365-35.
Tra il 30 gennaio 2020 e il 21 giugno 2021, sono stati arruolati 862 pazienti. 755 pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato al trattamento. Due pazienti (assegnati ad asundexian 20 mg) non hanno mai assunto il farmaco in studio, con conseguente inclusione di 753 pazienti nell'analisi (249 hanno ricevuto asundexian 20 mg, 254 hanno ricevuto asundexian 50 mg, e 250 hanno ricevuto apixaban). L'età media dei partecipanti era 73,7 anni (DS 8,3), 309 (41%) erano donne, 216 (29%) avevano malattia renale cronica, e il punteggio medio CHA2DS2-VASc era 3,9 (1,3). Asundexian 20 mg ha determinato un'inibizione dell'81% dell'attività del FXIa alle concentrazioni minime e un'inibizione del 90% alle concentrazioni massime; asundexian 50 mg ha determinato un'inibizione del 92% alle concentrazioni minime e un'inibizione del 94% alle concentrazioni massime. I rapporti delle proporzioni di incidenza per l'endpoint primario erano 0,50 (IC al 90% 0,14-1,68) per asundexian 20 mg (tre eventi), 0,16 (0,01-0,99) per asundexian 50 mg (un evento), e 0,33 (0,09-0,97) per asundexian aggregato (quattro eventi) rispetto ad apixaban (sei eventi). Il tasso di qualsiasi evento avverso è stato simile nei tre gruppi di trattamento: 118 (47%) con asundexian 20 mg, 120 (47%) con asundexian 50 mg, e 122 (49%) con apixaban.
L'inibitore del FXIa asundexian, a dosi di 20 mg e 50 mg una volta al giorno, ha determinato tassi di sanguinamento inferiori rispetto al dosaggio standard di apixaban, con un'inibizione del FXIa in vivo quasi completa, in pazienti con fibrillazione atriale.
