L'essai de phase 2 PACIFIC-AF a montré que l'asundexian, un inhibiteur oral du facteur XIa, entraînait significativement moins de saignements que l'apixaban chez des patients atteints de FA, tout en maintenant des signaux préliminaires d'efficacité anticoagulante. Ce résultat positif précoce a ouvert la voie à l'essai de phase 3 OCEANIC-AF, qui a ensuite échoué.
L'utilisation des anticoagulants oraux à action directe pour la prévention de l'AVC dans la fibrillation auriculaire est limitée par des préoccupations liées aux saignements. L'asundexian, un nouvel inhibiteur oral, de petite molécule, du facteur de coagulation activé XIa (FXIa), pourrait réduire la thrombose avec un effet minimal sur l'hémostase. Nous avons cherché à déterminer la dose optimale d'asundexian et à comparer l'incidence des saignements à celle de l'apixaban chez des patients atteints de fibrillation auriculaire.
Dans cette étude randomisée, en double aveugle, de recherche de dose de phase 2, nous avons comparé l'asundexian 20 mg ou 50 mg une fois par jour à l'apixaban 5 mg deux fois par jour chez des patients âgés de 45 ans ou plus, atteints de fibrillation auriculaire, avec un score CHA2DS2-VASc d'au moins 2 chez les hommes ou d'au moins 3 chez les femmes, et un risque hémorragique accru. L'étude a été menée dans 93 sites répartis dans 14 pays, dont 12 pays européens, le Canada, et le Japon. Les participants ont été assignés aléatoirement (1:1:1) à un groupe de traitement à l'aide d'un système interactif de réponse web, la randomisation étant stratifiée selon que les patients recevaient ou non un anticoagulant oral à action directe avant le début de l'étude. L'insu a été assuré par un schéma en double placebo, les participants recevant à la fois le traitement assigné et un placebo ressemblant au traitement non assigné. Le critère de jugement principal était le composite des saignements majeurs ou non majeurs cliniquement pertinents selon les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis, évalué chez tous les patients ayant pris au moins une dose du traitement de l'étude. Cet essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov, NCT04218266, et d'EudraCT, 2019-002365-35.
Entre le 30 janvier 2020 et le 21 juin 2021, 862 patients ont été inclus. 755 patients ont été assignés aléatoirement à un traitement. Deux patients (assignés à l'asundexian 20 mg) n'ont jamais pris de traitement de l'étude, ce qui a conduit à l'inclusion de 753 patients dans l'analyse (249 ont reçu l'asundexian 20 mg, 254 ont reçu l'asundexian 50 mg, et 250 ont reçu l'apixaban). L'âge moyen des participants était de 73,7 ans (ET 8,3), 309 (41 %) étaient des femmes, 216 (29 %) avaient une maladie rénale chronique, et le score CHA2DS2-VASc moyen était de 3,9 (1,3). L'asundexian 20 mg a entraîné une inhibition de 81 % de l'activité du FXIa aux concentrations résiduelles et une inhibition de 90 % aux concentrations maximales ; l'asundexian 50 mg a entraîné une inhibition de 92 % aux concentrations résiduelles et une inhibition de 94 % aux concentrations maximales. Les ratios de proportions d'incidence pour le critère de jugement principal étaient de 0,50 (IC à 90 % 0,14-1,68) pour l'asundexian 20 mg (trois événements), de 0,16 (0,01-0,99) pour l'asundexian 50 mg (un événement), et de 0,33 (0,09-0,97) pour l'asundexian regroupé (quatre événements) versus l'apixaban (six événements). Le taux de survenue de tout événement indésirable était similaire dans les trois groupes de traitement : 118 (47 %) sous asundexian 20 mg, 120 (47 %) sous asundexian 50 mg, et 122 (49 %) sous apixaban.
L'inhibiteur du FXIa, l'asundexian, à des doses de 20 mg et 50 mg une fois par jour, a entraîné des taux de saignement plus faibles par rapport au dosage standard de l'apixaban, avec une inhibition du FXIa in vivo quasi complète, chez des patients atteints de fibrillation auriculaire.
