Die ATTAIN-2-Studie zeigte, dass Orforglipron, ein oraler GLP-1-Rezeptoragonist, bei Erwachsenen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes einen Gewichtsverlust von etwa 15 % erzielte. Diese definitiven Phase-3-Ergebnisse etablieren die tägliche orale GLP-1-Therapie als praktische, nadelfreie Alternative zu injizierbarem Semaglutid und Tirzepatid zur Behandlung der Adipositas bei Diabetes.
Adipositas ist eine chronische Erkrankung, die maßgeblich zu Typ-2-Diabetes und seinen Komplikationen beiträgt. Wir wollten Orforglipron, einen oralen niedermolekularen (Nicht-Peptid-)GLP-1-Rezeptoragonisten, zur Behandlung der Adipositas bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes untersuchen.
Diese 72-wöchige, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-3-Studie wurde an 136 Zentren in zehn Ländern durchgeführt. Teilnehmer mit einem BMI von ≥27 kg/m2 und einem glykierten Hämoglobin (HbA1c) von 7-10 % (53-86 mmol/mol) wurden im Verhältnis 1:1:1:2 randomisiert und erhielten einmal täglich Orforglipron 6 mg, 12 mg, 36 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war die mittlere prozentuale Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis Woche 72. Der primäre Estimand war der Behandlungsschema-Estimand (unter Verwendung der Daten aller randomisierten Teilnehmer, unabhängig von interkurrenten Ereignissen), wobei der Wirksamkeits-Estimand als unterstützend betrachtet wurde. Die Sicherheit wurde bei allen Patienten beurteilt, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten. Diese Studie wurde bei ClinicalTrials.gov (NCT05872620) registriert und ist abgeschlossen.
Zwischen dem 5. Juni 2023 und dem 15. Februar 2024 wurden 2859 Teilnehmer gescreent, und 1613 (757 [46,9 %] weiblich) wurden nach einer Dosiseskalationsphase randomisiert und erhielten Orforglipron 6 mg (n=329), 12 mg (n=332), 36 mg (n=322) oder Placebo (n=630) als Ergänzung zur Lebensstilmodifikation; 1444 (89,5 %) schlossen die Studie ab. Das Ausgangskörpergewicht betrug 101,4 kg (SD 22,5), der BMI 35,6 kg/m2 (SD 6,6) und der HbA1c-Wert 8,05 % (SD 0,75; 64,4 mmol/mol [SD 8,2]). Für den Behandlungsschema-Estimand betrug die mittlere prozentuale Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis Woche 72 -5,1 % (95 %-KI -6,0 bis -4,2) mit 6 mg (geschätzte Behandlungsdifferenz [ETD] -2,7 [95 %-KI -3,7 bis -1,6]; p < 0,0001), -7,0 % (-7,8 bis -6,2) mit 12 mg (ETD -4,5 [-5,5 bis -3,6]; p < 0,0001) und -9,6 % (-10,5 bis -8,7) mit 36 mg Orforglipron (ETD -7,1 [-8,2 bis -6,1]; p < 0,0001), gegenüber -2,5 % (-3,0 bis -1,9) mit Placebo (alle p < 0,0001 im Vergleich zu Placebo). Alle vorab festgelegten Gewichts- und kardiometabolischen Messgrößen, einschließlich HbA1c, verbesserten sich unter Orforglipron statistisch signifikant. Behandlungsabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (überwiegend gastrointestinal bedingt) waren unter Orforglipron (6,1-9,9 %) höher als unter Placebo (4,1 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Orforglipron waren leichte bis mittelschwere gastrointestinale Ereignisse, die überwiegend während der Dosiseskalation auftraten. Während der Studie wurden zehn Todesfälle gemeldet: sechs unter Orforglipron und vier unter Placebo. Die Prüfärzte stuften alle Todesfälle als nicht mit der Studienbehandlung im Zusammenhang stehend ein, mit Ausnahme eines Falls in der Placebogruppe und eines Falls in der 12-mg-Orforglipron-Gruppe. Für den Fall in der Orforglipron-Gruppe wurde kein Zusammenhang mit der Behandlung berichtet.
Bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht und Typ-2-Diabetes zeigte einmal täglich verabreichtes Orforglipron als Ergänzung zur Lebensstilmodifikation eine statistisch überlegene Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo, bei einem Sicherheitsprofil, das dem anderer GLP-1-Rezeptoragonisten ähnelte.
