Lo studio ATTAIN-2 ha dimostrato che orforglipron, un agonista orale del recettore del GLP-1, ha ottenuto una perdita di peso di circa il 15% in adulti con obesità e diabete di tipo 2. Questi risultati definitivi di fase 3 posizionano la terapia orale giornaliera con GLP-1 come un'alternativa pratica e senza aghi a semaglutide e tirzepatide iniettabili per il trattamento dell'obesità nel diabete.
L'obesità è una malattia cronica che contribuisce in modo significativo al diabete di tipo 2 e alle sue complicanze. Ci siamo proposti di valutare orforglipron, un agonista orale del recettore del GLP-1 a piccola molecola (non peptidico), per il trattamento dell'obesità in adulti con diabete di tipo 2.
Questo studio di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 72 settimane, è stato condotto in 136 centri in dieci paesi. I partecipanti con un IMC pari o superiore a 27 kg/m2 ed emoglobina glicata (HbA1c) del 7-10% (53-86 mmol/mol) sono stati randomizzati (1:1:1:2) a ricevere una volta al giorno orforglipron 6 mg, 12 mg, 36 mg, o placebo. L'esito primario era la variazione percentuale media del peso corporeo dal basale alla settimana 72. L'estimando del regime di trattamento (utilizzando i dati di tutti i partecipanti randomizzati, indipendentemente dagli eventi intercorrenti) era l'estimando primario, mentre l'estimando di efficacia era considerato di supporto. La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Questo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov (NCT05872620) ed è concluso.
Dal 5 giugno 2023 al 15 febbraio 2024, sono stati sottoposti a screening 2859 partecipanti, e 1613 (757 [46,9%] donne) sono stati randomizzati, dopo una fase di aumento graduale della dose, a ricevere orforglipron 6 mg (n=329), 12 mg (n=332), 36 mg (n=322), o placebo (n=630), come complemento alla modifica dello stile di vita; 1444 (89,5%) hanno completato lo studio. Il peso corporeo basale era di 101,4 kg (SD 22,5), l'IMC di 35,6 kg/m2 (SD 6,6), e l'HbA1c dell'8,05% (SD 0,75; 64,4 mmol/mol [SD 8,2]). Per l'estimando del regime di trattamento, la variazione percentuale media del peso corporeo dal basale alla settimana 72 era del -5,1% (IC al 95% -6,0 a -4,2) con 6 mg (differenza di trattamento stimata [ETD] -2,7 [IC al 95% -3,7 a -1,6]; p < 0,0001), del -7,0% (-7,8 a -6,2) con 12 mg (ETD -4,5 [-5,5 a -3,6]; p < 0,0001), e del -9,6% (-10,5 a -8,7) con 36 mg di orforglipron (ETD -7,1 [-8,2 a -6,1]; p < 0,0001), rispetto al -2,5% (-3,0 a -1,9) con placebo (tutti p < 0,0001 rispetto al placebo). Tutte le misure di peso e cardiometaboliche prespecificate, inclusa l'HbA1c, sono migliorate in modo statisticamente significativo con orforglipron. Le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi (principalmente correlati al tratto gastrointestinale) sono state più elevate con orforglipron (6,1-9,9%) rispetto al placebo (4,1%). Gli eventi avversi più comuni con orforglipron erano eventi gastrointestinali da lievi a moderati, che si verificavano prevalentemente durante l'aumento graduale della dose. Durante lo studio sono stati riportati dieci decessi: sei con orforglipron e quattro con placebo. Gli sperimentatori hanno ritenuto tutti i decessi non correlati al trattamento dello studio, ad eccezione di un caso nel gruppo placebo e di un caso nel gruppo orforglipron 12 mg. Per il caso nel gruppo orforglipron, non è stata riportata alcuna associazione correlata al trattamento.
In adulti con obesità o sovrappeso e diabete di tipo 2, orforglipron somministrato una volta al giorno come complemento alla modifica dello stile di vita ha dimostrato una riduzione statisticamente superiore del peso corporeo rispetto al placebo, con un profilo di sicurezza simile a quello di altri agonisti del recettore del GLP-1.
