L'essai ATTAIN-2 a démontré que l'orforglipron, un agoniste oral du récepteur du GLP-1, a permis d'obtenir une perte de poids d'environ 15 % chez des adultes atteints d'obésité et de diabète de type 2. Ces résultats définitifs de phase 3 positionnent le traitement oral quotidien par GLP-1 comme une alternative pratique et sans aiguille au sémaglutide et au tirzépatide injectables pour le traitement de l'obésité dans le diabète.
L'obésité est une maladie chronique qui contribue de manière significative au diabète de type 2 et à ses complications. Nous avons cherché à évaluer l'orforglipron, un agoniste oral du récepteur du GLP-1 à petite molécule (non peptidique), pour le traitement de l'obésité chez des adultes atteints de diabète de type 2.
Cet essai de phase 3, en double aveugle, contrôlé contre placebo, d'une durée de 72 semaines, a été mené dans 136 sites répartis dans dix pays. Les participants présentant un IMC de 27 kg/m2 ou plus et une hémoglobine glyquée (HbA1c) de 7-10 % (53-86 mmol/mol) ont été randomisés (1:1:1:2) pour recevoir une fois par jour de l'orforglipron 6 mg, 12 mg, 36 mg, ou un placebo. Le critère de jugement principal était la variation moyenne en pourcentage du poids corporel entre l'inclusion et la semaine 72. L'estimand du schéma thérapeutique (utilisant les données de tous les participants randomisés, indépendamment des événements intercurrents) était l'estimand principal, l'estimand d'efficacité étant considéré comme complémentaire. La sécurité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Cet essai a été enregistré sur ClinicalTrials.gov (NCT05872620) et est terminé.
Du 5 juin 2023 au 15 février 2024, 2859 participants ont été dépistés, et 1613 (757 [46,9 %] femmes) ont été randomisés, à la suite d'une phase d'escalade de dose, pour recevoir de l'orforglipron 6 mg (n=329), 12 mg (n=332), 36 mg (n=322), ou un placebo (n=630), en complément d'une modification du mode de vie ; 1444 (89,5 %) ont terminé l'étude. Le poids corporel initial était de 101,4 kg (SD 22,5), l'IMC de 35,6 kg/m2 (SD 6,6), et l'HbA1c de 8,05 % (SD 0,75 ; 64,4 mmol/mol [SD 8,2]). Pour l'estimand du schéma thérapeutique, la variation moyenne en pourcentage du poids corporel entre l'inclusion et la semaine 72 était de -5,1 % (IC à 95 % -6,0 à -4,2) avec 6 mg (différence de traitement estimée [ETD] -2,7 [IC à 95 % -3,7 à -1,6] ; p < 0,0001), -7,0 % (-7,8 à -6,2) avec 12 mg (ETD -4,5 [-5,5 à -3,6] ; p < 0,0001), et -9,6 % (-10,5 à -8,7) avec 36 mg d'orforglipron (ETD -7,1 [-8,2 à -6,1] ; p < 0,0001), contre -2,5 % (-3,0 à -1,9) avec le placebo (tous p < 0,0001 par rapport au placebo). Toutes les mesures pondérales et cardiométaboliques prédéfinies, y compris l'HbA1c, se sont significativement améliorées sur le plan statistique avec l'orforglipron. Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables (principalement d'origine gastro-intestinale) étaient plus fréquents avec l'orforglipron (6,1-9,9 %) qu'avec le placebo (4,1 %). Les événements indésirables les plus fréquents avec l'orforglipron étaient des événements gastro-intestinaux légers à modérés, survenant principalement pendant l'escalade de dose. Dix décès ont été rapportés au cours de l'étude : six sous orforglipron et quatre sous placebo. Les investigateurs ont jugé que tous les décès n'étaient pas liés au traitement de l'étude, à l'exception d'un cas dans le groupe placebo et d'un cas dans le groupe orforglipron 12 mg. Pour le cas du groupe orforglipron, aucune association liée au traitement n'a été rapportée.
Chez les adultes présentant une obésité ou un surpoids et un diabète de type 2, l'orforglipron administré une fois par jour en complément d'une modification du mode de vie a démontré une réduction statistiquement supérieure du poids corporel par rapport au placebo, avec un profil de sécurité similaire à celui des autres agonistes du récepteur du GLP-1.
