El ensayo ATTAIN-2 demostró que orforglipron, un agonista oral del receptor de GLP-1, logró una pérdida de peso de aproximadamente el 15 % en adultos con obesidad y diabetes tipo 2. Estos resultados definitivos de fase 3 posicionan la terapia oral diaria con GLP-1 como una alternativa práctica y sin agujas a la semaglutida y la tirzepatida inyectables para el tratamiento de la obesidad en la diabetes.
La obesidad es una enfermedad crónica que contribuye de forma significativa a la diabetes tipo 2 y sus complicaciones. Nuestro objetivo fue evaluar orforglipron, un agonista oral del receptor de GLP-1 de molécula pequeña (no peptídico), para el tratamiento de la obesidad en adultos con diabetes tipo 2.
Este ensayo de fase 3, doble ciego, controlado con placebo, de 72 semanas de duración, se llevó a cabo en 136 centros de diez países. Los participantes con un IMC de 27 kg/m2 o superior y hemoglobina glucosilada (HbA1c) del 7-10 % (53-86 mmol/mol) fueron asignados aleatoriamente (1:1:1:2) a recibir una vez al día orforglipron 6 mg, 12 mg, 36 mg, o placebo. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual medio del peso corporal desde el valor basal hasta la semana 72. El estimando del régimen de tratamiento (utilizando datos de todos los participantes aleatorizados, independientemente de los eventos intercurrentes) fue el estimando principal, considerándose el estimando de eficacia como complementario. La seguridad se evaluó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Este ensayo se registró en ClinicalTrials.gov (NCT05872620) y está finalizado.
Del 5 de junio de 2023 al 15 de febrero de 2024, se evaluó a 2859 participantes, y 1613 (757 [46,9 %] mujeres) fueron aleatorizados, tras una fase de escalada de dosis, para recibir orforglipron 6 mg (n=329), 12 mg (n=332), 36 mg (n=322), o placebo (n=630), como complemento a la modificación del estilo de vida; 1444 (89,5 %) completaron el estudio. El peso corporal basal fue de 101,4 kg (SD 22,5), el IMC de 35,6 kg/m2 (SD 6,6), y la HbA1c del 8,05 % (SD 0,75; 64,4 mmol/mol [SD 8,2]). Para el estimando del régimen de tratamiento, el cambio porcentual medio del peso corporal desde el valor basal hasta la semana 72 fue de -5,1 % (IC del 95 % -6,0 a -4,2) con 6 mg (diferencia de tratamiento estimada [ETD] -2,7 [IC del 95 % -3,7 a -1,6]; p < 0,0001), -7,0 % (-7,8 a -6,2) con 12 mg (ETD -4,5 [-5,5 a -3,6]; p < 0,0001), y -9,6 % (-10,5 a -8,7) con 36 mg de orforglipron (ETD -7,1 [-8,2 a -6,1]; p < 0,0001), frente a -2,5 % (-3,0 a -1,9) con placebo (todos p < 0,0001 en comparación con placebo). Todas las medidas de peso y cardiometabólicas preespecificadas, incluida la HbA1c, mejoraron de forma estadísticamente significativa con orforglipron. Las interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos (principalmente relacionados con el tracto gastrointestinal) fueron mayores con orforglipron (6,1-9,9 %) que con placebo (4,1 %). Los eventos adversos más frecuentes con orforglipron fueron eventos gastrointestinales de leves a moderados, que se produjeron predominantemente durante la escalada de dosis. Se notificaron diez muertes durante el estudio: seis con orforglipron y cuatro con placebo. Los investigadores consideraron que todas las muertes no estaban relacionadas con el tratamiento del estudio, excepto un caso en el grupo de placebo y un caso en el grupo de orforglipron de 12 mg. Para el caso del grupo de orforglipron, no se notificó ninguna asociación relacionada con el tratamiento.
En adultos con obesidad o sobrepeso y diabetes tipo 2, orforglipron administrado una vez al día como complemento a la modificación del estilo de vida demostró una reducción estadísticamente superior del peso corporal en comparación con placebo, con un perfil de seguridad similar al de otros agonistas del receptor de GLP-1.
