Η δοκιμή ATTAIN-2 κατέδειξε ότι η ορφογλιπρόνη, ένας από του στόματος αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, πέτυχε απώλεια βάρους περίπου 15% σε ενήλικες με παχυσαρκία και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Αυτά τα οριστικά αποτελέσματα φάσης 3 καθιερώνουν την καθημερινή από του στόματος θεραπεία με GLP-1 ως μια πρακτική εναλλακτική λύση χωρίς βελόνα έναντι της ενέσιμης σεμαγλουτίδης και τιρζεπατίδης για τη θεραπεία της παχυσαρκίας στον διαβήτη.
Η παχυσαρκία είναι μια χρόνια νόσος που συμβάλλει σημαντικά στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και τις επιπλοκές του. Στόχος μας ήταν να αξιολογήσουμε την ορφογλιπρόνη, έναν από του στόματος αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 μικρού μορίου (μη πεπτιδικό), για τη θεραπεία της παχυσαρκίας σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Αυτή η 72 εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διεξήχθη σε 136 κέντρα σε δέκα χώρες. Συμμετέχοντες με ΔΜΣ ≥27 kg/m2 και γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) 7-10% (53-86 mmol/mol) κατανεμήθηκαν τυχαία (1:1:1:2) σε ορφογλιπρόνη μία φορά ημερησίως 6 mg, 12 mg, 36 mg, ή εικονικό φάρμακο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση ποσοστιαία μεταβολή του σωματικού βάρους από την έναρξη έως την εβδομάδα 72. Το estimand του θεραπευτικού σχήματος (χρησιμοποιώντας δεδομένα από όλους τους τυχαιοποιημένους συμμετέχοντες, ανεξαρτήτως ενδιάμεσων συμβάντων) ήταν το πρωτεύον estimand, με το estimand αποτελεσματικότητας να θεωρείται υποστηρικτικό. Η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του υπό μελέτη φαρμάκου. Αυτή η δοκιμή καταχωρίστηκε στο ClinicalTrials.gov (NCT05872620) και έχει ολοκληρωθεί.
Από τις 5 Ιουνίου 2023 έως τις 15 Φεβρουαρίου 2024, 2859 συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε προεπιλογή, και 1613 (757 [46,9%] γυναίκες) κατανεμήθηκαν τυχαία, μετά από φάση κλιμάκωσης δόσης, να λάβουν ορφογλιπρόνη 6 mg (n=329), 12 mg (n=332), 36 mg (n=322), ή εικονικό φάρμακο (n=630), ως συμπλήρωμα της τροποποίησης του τρόπου ζωής· 1444 (89,5%) ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Το αρχικό σωματικό βάρος ήταν 101,4 kg (SD 22,5), ο ΔΜΣ 35,6 kg/m2 (SD 6,6), και η HbA1c 8,05% (SD 0,75· 64,4 mmol/mol [SD 8,2]). Για το estimand του θεραπευτικού σχήματος, η μέση ποσοστιαία μεταβολή του σωματικού βάρους από την έναρξη έως την εβδομάδα 72 ήταν -5,1% (ΔΕ 95% -6,0 έως -4,2) με 6 mg (εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας [ETD] -2,7 [ΔΕ 95% -3,7 έως -1,6]· p < 0,0001), -7,0% (-7,8 έως -6,2) με 12 mg (ETD -4,5 [-5,5 έως -3,6]· p < 0,0001), και -9,6% (-10,5 έως -8,7) με 36 mg ορφογλιπρόνης (ETD -7,1 [-8,2 έως -6,1]· p < 0,0001), έναντι -2,5% (-3,0 έως -1,9) με εικονικό φάρμακο (όλα p < 0,0001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο). Όλες οι προκαθορισμένες μετρήσεις βάρους και καρδιομεταβολικές μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένης της HbA1c, βελτιώθηκαν στατιστικά σημαντικά με την ορφογλιπρόνη. Οι διακοπές θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων (κυρίως γαστρεντερικής φύσης) ήταν υψηλότερες με την ορφογλιπρόνη (6,1-9,9%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,1%). Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα με την ορφογλιπρόνη ήταν ήπια έως μέτρια γαστρεντερικά συμβάντα, τα οποία εμφανίζονταν κυρίως κατά τη διάρκεια της κλιμάκωσης δόσης. Δέκα θάνατοι αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης: έξι με ορφογλιπρόνη και τέσσερις με εικονικό φάρμακο. Οι ερευνητές έκριναν ότι όλοι οι θάνατοι δεν σχετίζονταν με τη θεραπεία της μελέτης, εκτός από μία περίπτωση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και μία περίπτωση στην ομάδα των 12 mg ορφογλιπρόνης. Για την περίπτωση στην ομάδα ορφογλιπρόνης, δεν αναφέρθηκε καμία σχέση με τη θεραπεία.
Σε ενήλικες με παχυσαρκία ή υπερβαρότητα και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η ορφογλιπρόνη χορηγούμενη μία φορά ημερησίως ως συμπλήρωμα της τροποποίησης του τρόπου ζωής επέδειξε στατιστικά ανώτερη μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, με προφίλ ασφάλειας παρόμοιο με άλλους αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1.
