Το σύνδρομο έλλειψης του καναλιού απελευθέρωσης ασβεστίου (CRCDS), που προκαλείται από παραλλαγές RYR2 με απώλεια λειτουργίας, μπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακή μαρμαρυγή χωρίς ανωμαλίες στη δοκιμασία κόπωσης. Η μελέτη αυτή αξιολόγησε τη συχνότητα παραλλαγών που ενδέχεται να προκαλούν CRCDS στην ιδιοπαθή κοιλιακή μαρμαρυγή και στην αιτιολογικά αδιευκρίνιστη αιφνίδιο θάνατο σε νεαρά άτομα, τονίζοντας τη σημασία του γενετικού ελέγχου.
Το σύνδρομο έλλειψης καναλιών απελευθέρωσης ασβεστίου (CRCDS) οφείλεται σε παραλλαγές απώλειας λειτουργίας (LOF) στον υποδοχέα ριανοδίνης τύπου 2 (RyR2), ο οποίος κωδικοποιείται από το γονίδιο RYR2, καθιστώντας τους ασθενείς επιρρεπείς σε ξαφνική καρδιακή ανακοπή/θάνατο (SCA/SCD) χωρίς ανωμαλίες στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) κατά την προσπάθεια. Το μη ανιχνευθέν CRCDS μπορεί να βρίσκεται υπόκρυφα σε περιπτώσεις ιδιοπαθούς κοιλιακής μαρμαρυγής (IVF) και ξαφνικού αιτιολογούμενου θανάτου σε νέους (SUDY). Στόχος μας ήταν να προσδιορίσουμε τη συχνότητα πιθανών παραλλαγών του RYR2 που προκαλούν CRCDS σε ασθενείς με IVF και θύματα SUDY.
Ανασκοπήσαμε την κλινική αξιολόγηση και τη γενετική ανάλυση του RYR2 σε 169 ασθενείς με IVF και 279 θύματα SUDY. Μόνο οι υπερ-σπάνιες (<0,005% στο gnomAD) μη συνωνυμικές παραλλαγές του RYR2 θεωρήθηκαν πιθανώς παθογόνες. Μεταξύ των ασθενών με IVF, οι 6/169 (3%) συνολικά και οι 6/67 (9%) με SCA σχετιζόμενο με την προσπάθεια φέρουν παραλλαγή του RYR2 και αποτελούν πιθανές περιπτώσεις CRCDS. Όλοι παρουσίασαν φυσιολογικά ΗΚΓ ηρεμίας και προσπάθειας. Η γενετική ανάλυση αποκάλυψε έξι διακριτές παραλλαγές του RYR2, εκ των οποίων δύο είχαν χαρακτηριστεί προηγουμένως ως LOF. Στο SUDY, οι 31/279 θύματα (11%) είχαν παραλλαγή του RYR2 (30 μοναδικές παραλλαγές), παρατηρούμενες κυρίως σε SCD σχετιζόμενο με την προσπάθεια 20/83 (24%) έναντι SCD σχετιζόμενου με την ηρεμία 11/196 (6%). Από τους 14 θύματα SUDY με λειτουργικά χαρακτηρισμένες παραλλαγές του RYR2, οι πέντε (2% του συνολικού πληθυσμού) είχαν παραλλαγή LOF· μεταξύ των 56 περιπτώσεων SUDY σχετιζόμενων με την προσπάθεια, οι τέσσερις (7%) είχαν παραλλαγή LOF.
Το CRCDS μπορεί να ευθύνεται για το 3% των περιπτώσεων IVF συνολικά και το 9% των περιπτώσεων SCA σχετιζόμενου με την προσπάθεια σε ασθενείς με IVF. Οι υπερ-σπάνιες παραλλαγές του RYR2 μπορεί να βρίσκονται υπόκρυφα έως και στο 11% των περιπτώσεων SUDY, με το 65% των RYR2-θετικών περιπτώσεων να συμβαίνουν κατά την προσπάθεια. Οι παραλλαγές LOF-RYR2 μπορεί να συμβάλλουν σε ≥7% των περιπτώσεων SUDY σχετιζόμενων με την άσκηση. Η ακριβής ταυτοποίηση της υποκείμενης ριανοδινopathίας είναι απαραίτητη για τη κλινική διαχείριση των επηρεαζόμενων ασθενών.
