La sindrome da carenza del canale di rilascio del calcio (CRCDS), causata da varianti RYR2 con perdita di funzione, può portare a fibrillazione ventricolare senza anomalie nei test da sforzo. Questo studio ha valutato la prevalenza di varianti potenzialmente causanti CRCDS nella fibrillazione ventricolare idiopatica e nella morte improvvisa inspiegabile nei giovani, sottolineando l'importanza dello screening genetico.
La sindrome da deficit del canale di rilascio del calcio (CRCDS) è causata da varianti con perdita di funzione (LOF) del recettore della rianodina di tipo 2 (RyR2) codificato dal gene RYR2, che predispone i pazienti all'arresto cardiaco improvviso/morte improvvisa (ACI/MI) in assenza di anomalie all'elettrocardiogramma (ECG) sotto sforzo. La CRCDS non diagnosticata potrebbe essere alla base della fibrillazione ventricolare idiopatica (IVF) e della morte improvvisa inspiegabile nel giovane (SUDY). Lo scopo di questo studio è stato determinare la prevalenza di varianti potenzialmente causative di CRCDS nel gene RYR2 nei pazienti con IVF e nelle vittime di SUDY.
Abbiamo esaminato la valutazione clinica e l'analisi genetica del gene RYR2 in 169 pazienti con IVF e 279 vittime di SUDY. Sono state considerate potenzialmente patogeniche solo le varianti nonsinonimiche ultra-rare (<0,005% in gnomAD) del gene RYR2. Tra i pazienti con IVF, 6/169 (3%) complessivamente e 6/67 (9%) con ACI correlato allo sforzo presentavano una variante del gene RYR2, rappresentando casi potenziali di CRCDS. Tutti presentavano ECG a riposo e sotto sforzo normali. L'analisi genetica ha rivelato sei varianti distinte di RYR2, due delle quali precedentemente caratterizzate come LOF. Nella SUDY, 31/279 vittime (11%) presentavano una variante di RYR2 (30 varianti uniche), osservata prevalentemente nella MI correlata allo sforzo 20/83 (24%) rispetto a quella correlata al riposo 11/196 (6%). Tra le 14 vittime di SUDY con varianti di RYR2 caratterizzate funzionalmente, cinque (2% della coorte totale) presentavano una variante LOF; tra i 56 casi di SUDY correlati allo sforzo, quattro (7%) presentavano una variante LOF.
La CRCDS potrebbe rappresentare il 3% dei casi di IVF complessivamente e il 9% dei casi di ACI correlato allo sforzo nell'IVF. Le varianti ultra-rare di RYR2 potrebbero essere alla base fino all'11% dei casi di SUDY, con il 65% dei casi positivi per RYR2 che si verificano durante lo sforzo. Le varianti LOF di RYR2 potrebbero contribuire a ≥7% dei casi di SUDY associati all'esercizio fisico. L'identificazione accurata della rianodinopatia sottostante è essenziale per la gestione clinica dei pazienti affetti.
