Das Syndrom des Kalziumfreisetzungskanalmangels (CRCDS), verursacht durch RYR2-Varianten mit Funktionsverlust, kann zu einer Kammerflimmern ohne Auffälligkeiten im Belastungstest führen. Diese Studie untersuchte die Prävalenz potenziell CRCDS-ursächlicher Varianten bei idiopathischem Kammerflimmern und unerklärtem plötzlichen Tod bei jungen Personen und unterstreicht die Bedeutung des genetischen Screenings.
Das Calciumfreisetzungskanal-Defizit-Syndrom (CRCDS) entsteht durch Loss-of-Function-(LOF)-Varianten im RYR2-kodierten Ryanodin-Rezeptor Typ 2 (RyR2) und begünstigt bei Patienten einen plötzlichen Herzstillstand/den plötzlichen Herztod (SCA/SCD), ohne dass im Belastungs-Elektrokardiogramm (EKG) Auffälligkeiten zu erkennen sind. Ein unentdecktes CRCDS kann idiopathischer ventrikulärer Fibrillation (IVF) und plötzlichem unerklärlichem Tod im jungen Alter (SUDY) zugrunde liegen. Unser Ziel war es, die Prävalenz potenziell CRCDS-ursächlicher RYR2-Varianten bei IVF und SUDY zu bestimmen.
Wir werteten die klinische Evaluation und die genetische RYR2-Analyse von 169 IVF-Patienten und 279 SUDY-Opfern aus. Als potenziell pathogen galten nur ultra-seltene (<0,005 % in gnomAD) nicht-synonyme RYR2-Varianten. Unter den IVF-Patienten wiesen 6/169 (3 %) insgesamt und 6/67 (9 %) mit belastungsassoziiertem SCA eine RYR2-Variante auf und stellen potenzielle CRCDS-Fälle dar. Bei allen war das Ruhe- und Belastungs-EKG unauffällig. Die genetische Analyse ergab sechs verschiedene RYR2-Varianten, von denen zwei zuvor als LOF charakterisiert wurden. Bei SUDY wiesen 31/279 Opfer (11 %) eine RYR2-Variante auf (30 einzigartige Varianten), wobei diese überwiegend bei belastungsassoziiertem SCD beobachtet wurde: 20/83 (24 %) vs. 11/196 (6 %) bei ruheassoziiertem SCD. Von den 14 SUDY-Opfern mit funktionell charakterisierten RYR2-Varianten hatten fünf (2 % der Gesamtkohorte) eine LOF-Variante; unter den 56 Fällen von belastungsassoziiertem SUDY wiesen vier (7 %) eine LOF-Variante auf.
CRCDS kann 3 % der IVF-Fälle insgesamt und 9 % der belastungsassoziierten SCA bei IVF erklären. Ultra-seltene RYR2-Varianten können bis zu 11 % der SUDY-Fälle zugrunde liegen, wobei 65 % der RYR2-positiven Fälle während körperlicher Anstrengung auftraten. LOF-RYR2-Varianten können zu ≥7 % der mit körperlicher Anstrengung assoziierten SUDY-Fälle beitragen. Die genaue Identifizierung der zugrunde liegenden Ryanozinopathie ist für das klinische Management betroffener Patienten von entscheidender Bedeutung.
