Lo studio PURSUIT su un inibitore orale di PCSK9 ha dimostrato una riduzione significativa del colesterolo LDL nei pazienti con ipercolesterolemia. Un efficace inibitore orale di PCSK9 potrebbe ampliare drasticamente l'accesso a una terapia ipolipemizzante avanzata oltre gli anticorpi monoclonali iniettabili e gli agenti siRNA.
La maggior parte dei pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari non raggiunge gli obiettivi lipidici raccomandati dalle linee guida dell'American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), nonostante l'ampia disponibilità di terapie ipolipemizzanti. AZD0780 è un nuovo inibitore orale a piccola molecola della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), in fase di sviluppo come trattamento una volta al giorno per l'ipercolesterolemia.
Lo studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico PURSUIT ha valutato l'efficacia e la sicurezza di AZD0780 in pazienti con ipercolesterolemia già in trattamento di base con statine di intensità da moderata ad alta.
I pazienti eleggibili per lo studio presentavano un livello di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) a digiuno ≥70 mg/dl (1,8 mmol/l) e <190 mg/dl (4,9 mmol/l), e trigliceridi <400 mg/dl con dose stabile di statine di intensità moderata o alta, come definito dalle linee guida ACC/AHA o locali, con o senza ezetimibe al basale. Lo studio ha randomizzato i pazienti in un rapporto 1:1:1:1:1 a ricevere AZD0780 1, 3, 10, o 30 mg, oppure placebo corrispondente, per via orale una volta al giorno, per 12 settimane. L'esito primario di efficacia era la variazione percentuale dell'LDL-C dal basale alla settimana 12. Le valutazioni di sicurezza e tollerabilità includevano il numero di eventi avversi, i segni vitali, gli elettrocardiogrammi, e le valutazioni di laboratorio.
In totale, lo studio ha randomizzato 428 pazienti, di cui 426 hanno iniziato il trattamento. I pazienti erano per il 52,1% di sesso maschile, con un'età media di 62,4 ± 7,6 anni. Alla settimana 12, rispetto al basale, la differenza corretta per il placebo nella variazione percentuale media ai minimi quadrati dell'LDL-C per AZD0780 1, 3, 10 e 30 mg rispetto a placebo era -35,3% (IC al 95%: da -43,6% a -26,9%), -37,9% (IC al 95%: da -46,3% a -29,5%), -45,2% (IC al 95%: da -53,5% a -36,9%), e -50,7% (IC al 95%: da -59,0% a -42,4%), rispettivamente. L'uso di statine al basale, intensità moderata rispetto ad alta, non ha alterato l'efficacia di AZD0780. La proporzione di pazienti che raggiungevano l'obiettivo LDL-C delle linee guida ACC/AHA per i pazienti ad alto rischio è aumentata in modo dose-proporzionale. Gli eventi avversi erano simili tra il gruppo di trattamento totale con AZD0780 (38,2%) e placebo (32,6%).
AZD0780 ha dimostrato riduzioni robuste e dose-dipendenti dell'LDL-C con un profilo favorevole di sicurezza e tollerabilità, a sostegno dell'ulteriore sviluppo di questo trattamento orale una volta al giorno. (A Study to Assess the Efficacy, Safety and Tolerability of Different Doses of AZD0780 in Patients With Dyslipidemia [PURSUIT]; NCT06173570)
