Die PURSUIT-Studie zu einem oralen PCSK9-Inhibitor zeigte eine signifikante LDL-Cholesterin-Senkung bei Patienten mit Hypercholesterinämie. Ein wirksamer oraler PCSK9-Inhibitor könnte den Zugang zu fortschrittlicher lipidsenkender Therapie über injizierbare monoklonale Antikörper und siRNA-Wirkstoffe hinaus dramatisch erweitern.
Die meisten Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erreichen die von den Leitlinien des American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) empfohlenen Lipidziele nicht, trotz der breiten Verfügbarkeit lipidsenkender Therapien. AZD0780 ist ein neuartiger, oraler Small-Molecule-Inhibitor der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9), der als einmal tägliche Behandlung der Hypercholesterinämie entwickelt wird.
Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-2-Studie PURSUIT bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von AZD0780 bei Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits eine mittel- bis hochintensive Statin-Hintergrundtherapie erhielten.
Geeignete Studienpatienten wiesen einen Nüchtern-LDL-Cholesterin(LDL-C)-Wert von ≥70 mg/dl (1,8 mmol/l) und <190 mg/dl (4,9 mmol/l) sowie Triglyceride <400 mg/dl unter stabiler Dosis mittel- oder hochintensiver Statine, gemäß Definition der ACC/AHA oder lokaler Leitlinien, mit oder ohne Ezetimib zu Studienbeginn auf. Die Studie randomisierte Patienten im Verhältnis 1:1:1:1:1 zu AZD0780 1, 3, 10 oder 30 mg oder entsprechendem Placebo, oral einmal täglich, für 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale Veränderung des LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 12. Die Sicherheits- und Verträglichkeitsbewertungen umfassten die Anzahl unerwünschter Ereignisse, Vitalzeichen, Elektrokardiogramme und Laborbewertungen.
Insgesamt randomisierte die Studie 428 Patienten, von denen 426 die Behandlung begannen. 52,1 % der Patienten waren männlich, mit einem Durchschnittsalter von 62,4 ± 7,6 Jahren. Nach 12 Wochen betrug der placebobereinigte Unterschied in der mittleren prozentualen Veränderung (Methode der kleinsten Quadrate) des LDL-C im Vergleich zum Ausgangswert für AZD0780 1, 3, 10 und 30 mg gegenüber Placebo -35,3 % (95 %-KI: -43,6 % bis -26,9 %), -37,9 % (95 %-KI: -46,3 % bis -29,5 %), -45,2 % (95 %-KI: -53,5 % bis -36,9 %) beziehungsweise -50,7 % (95 %-KI: -59,0 % bis -42,4 %). Die Statin-Anwendung zu Studienbeginn, moderate versus hohe Intensität, veränderte die Wirksamkeit von AZD0780 nicht. Der Anteil der Patienten, die das ACC/AHA-Leitlinien-LDL-C-Ziel für Hochrisikopatienten erreichten, stieg dosisproportional an. Unerwünschte Ereignisse waren zwischen der gesamten AZD0780-Behandlungsgruppe (38,2 %) und Placebo (32,6 %) ähnlich verteilt.
AZD0780 zeigte robuste, dosisabhängige Senkungen des LDL-C bei günstigem Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, was die weitere Entwicklung dieser einmal täglichen oralen Behandlung unterstützt. (A Study to Assess the Efficacy, Safety and Tolerability of Different Doses of AZD0780 in Patients With Dyslipidemia [PURSUIT]; NCT06173570)
