Η δοκιμή PURSUIT ενός από του στόματος αναστολέα PCSK9 κατέδειξε σημαντική μείωση της LDL χοληστερόλης σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία. Ένας αποτελεσματικός από του στόματος αναστολέας PCSK9 θα μπορούσε να διευρύνει δραματικά την πρόσβαση σε προηγμένη θεραπεία μείωσης λιπιδίων πέρα από ενέσιμα μονοκλωνικά αντισώματα και παράγοντες siRNA.
Οι περισσότεροι ασθενείς υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα δεν επιτυγχάνουν τους στόχους λιπιδίων που συνιστώνται από τις κατευθυντήριες οδηγίες του American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), παρά την ευρεία διαθεσιμότητα θεραπείας μείωσης λιπιδίων. Το AZD0780 είναι ένας νέος, από του στόματος αναστολέας μικρού μορίου της προπρωτεΐνης κονβερτάσης σουμπτιλισίνης/κεξίνης τύπου 9 (PCSK9), υπό ανάπτυξη ως θεραπεία μία φορά ημερησίως για την υπερχοληστερολαιμία.
Η τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική δοκιμή φάσης 2 PURSUIT αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του AZD0780 σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που ήδη λάμβαναν υποβάθρου θεραπεία με στατίνη μέτριας έως υψηλής έντασης.
Οι κατάλληλοι ασθενείς της μελέτης είχαν επίπεδο χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) νηστείας ≥70 mg/dl (1,8 mmol/l) και <190 mg/dl (4,9 mmol/l), και τριγλυκερίδια <400 mg/dl υπό σταθερή δόση στατινών μέτριας ή υψηλής έντασης, όπως ορίζεται από τις κατευθυντήριες οδηγίες ACC/AHA ή τοπικές οδηγίες, με ή χωρίς εζετιμίμπη κατά την έναρξη. Η μελέτη κατένειμε τυχαία τους ασθενείς σε αναλογία 1:1:1:1:1 να λάβουν AZD0780 1, 3, 10, ή 30 mg, ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο, από του στόματος άπαξ ημερησίως, για 12 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 12. Οι αξιολογήσεις ασφάλειας και ανεκτικότητας περιελάμβαναν τον αριθμό ανεπιθύμητων ενεργειών, ζωτικά σημεία, ηλεκτροκαρδιογραφήματα, και εργαστηριακές αξιολογήσεις.
Συνολικά, η μελέτη κατένειμε τυχαία 428 ασθενείς, εκ των οποίων 426 ξεκίνησαν τη θεραπεία. Το 52,1% των ασθενών ήταν άνδρες, με μέση ηλικία 62,4 ± 7,6 έτη. Στην εβδομάδα 12, σε σύγκριση με την αρχική τιμή, η διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο διαφορά στη μέση ποσοστιαία μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων του LDL-C για AZD0780 1, 3, 10, και 30 mg έναντι εικονικού φαρμάκου ήταν -35,3% (ΔΕ 95%: -43,6% έως -26,9%), -37,9% (ΔΕ 95%: -46,3% έως -29,5%), -45,2% (ΔΕ 95%: -53,5% έως -36,9%), και -50,7% (ΔΕ 95%: -59,0% έως -42,4%), αντίστοιχα. Η χρήση στατίνης κατά την έναρξη, μέτριας έναντι υψηλής έντασης, δεν μετέβαλε την αποτελεσματικότητα του AZD0780. Η αναλογία των ασθενών που έφτασαν τον στόχο LDL-C των κατευθυντήριων οδηγιών ACC/AHA για ασθενείς υψηλού κινδύνου αυξήθηκε κατά τρόπο ανάλογο της δόσης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες μεταξύ της συνολικής ομάδας θεραπείας AZD0780 (38,2%) και του εικονικού φαρμάκου (32,6%).
Το AZD0780 κατέδειξε ισχυρές, δοσοεξαρτώμενες μειώσεις του LDL-C με ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας, υποστηρίζοντας την περαιτέρω ανάπτυξη αυτής της άπαξ ημερησίως, από του στόματος θεραπείας. (A Study to Assess the Efficacy, Safety and Tolerability of Different Doses of AZD0780 in Patients With Dyslipidemia [PURSUIT]· NCT06173570)
