El ensayo PURSUIT de un inhibidor oral de PCSK9 demostró una reducción significativa del colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia. Un inhibidor oral eficaz de PCSK9 podría ampliar drásticamente el acceso a tratamientos hipolipemiantes avanzados más allá de los anticuerpos monoclonales inyectables y los agentes de ARNip.
La mayoría de los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares no alcanzan los objetivos lipídicos recomendados por las guías del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), a pesar de la amplia disponibilidad de tratamientos hipolipemiantes. AZD0780 es un nuevo inhibidor oral de molécula pequeña de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), en desarrollo como tratamiento de una vez al día para la hipercolesterolemia.
El ensayo de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, PURSUIT evaluó la eficacia y la seguridad de AZD0780 en pacientes con hipercolesterolemia que ya recibían tratamiento de base con estatinas de intensidad moderada a alta.
Los pacientes elegibles para el estudio presentaban un nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en ayunas de ≥70 mg/dl (1,8 mmol/l) y <190 mg/dl (4,9 mmol/l), y triglicéridos <400 mg/dl con dosis estable de estatinas de intensidad moderada o alta, según la definición de las guías ACC/AHA o locales, con o sin ezetimiba al inicio. El estudio aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1:1:1:1 a recibir AZD0780 1, 3, 10, o 30 mg, o placebo equivalente, por vía oral una vez al día, durante 12 semanas. El criterio de valoración principal de eficacia fue el cambio porcentual del LDL-C desde el valor basal hasta la semana 12. Las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad incluyeron el número de eventos adversos, signos vitales, electrocardiogramas, y evaluaciones de laboratorio.
En total, el estudio aleatorizó a 428 pacientes, de los cuales 426 iniciaron el tratamiento. El 52,1 % de los pacientes eran hombres, con una edad media de 62,4 ± 7,6 años. En la semana 12, en comparación con el valor basal, la diferencia corregida por placebo en el cambio porcentual medio por mínimos cuadrados del LDL-C para AZD0780 1, 3, 10, y 30 mg frente a placebo fue del -35,3 % (IC del 95 %: -43,6 % a -26,9 %), -37,9 % (IC del 95 %: -46,3 % a -29,5 %), -45,2 % (IC del 95 %: -53,5 % a -36,9 %), y -50,7 % (IC del 95 %: -59,0 % a -42,4 %), respectivamente. El uso de estatinas al inicio, de intensidad moderada frente a alta, no alteró la eficacia de AZD0780. La proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de LDL-C de las guías ACC/AHA para pacientes de alto riesgo aumentó de forma proporcional a la dosis. Los eventos adversos fueron similares entre el grupo total de tratamiento con AZD0780 (38,2 %) y placebo (32,6 %).
AZD0780 demostró reducciones robustas y dependientes de la dosis del LDL-C con un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad, lo que respalda el desarrollo adicional de este tratamiento oral de una vez al día. (A Study to Assess the Efficacy, Safety and Tolerability of Different Doses of AZD0780 in Patients With Dyslipidemia [PURSUIT]; NCT06173570)
