L'essai PURSUIT d'un inhibiteur oral de PCSK9 a démontré une réduction significative du cholestérol LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie. Un inhibiteur oral efficace de PCSK9 pourrait considérablement élargir l'accès à un traitement hypolipémiant avancé au-delà des anticorps monoclonaux injectables et des agents d'ARNsi.
La plupart des patients à haut risque d'événements cardiovasculaires n'atteignent pas les objectifs lipidiques préconisés par les recommandations de l'American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), malgré la large disponibilité des traitements hypolipémiants. AZD0780 est un nouvel inhibiteur oral de petite molécule de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), en cours de développement comme traitement quotidien de l'hypercholestérolémie.
L'essai de phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, multicentrique, PURSUIT a évalué l'efficacité et la sécurité de l'AZD0780 chez des patients atteints d'hypercholestérolémie déjà sous traitement de fond par statine d'intensité modérée à élevée.
Les patients éligibles à l'étude présentaient un taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) à jeun ≥70 mg/dl (1,8 mmol/l) et <190 mg/dl (4,9 mmol/l), et des triglycérides <400 mg/dl sous dose stable de statines d'intensité modérée ou élevée, telle que définie par les recommandations ACC/AHA ou locales, avec ou sans ézétimibe à l'inclusion. L'étude a randomisé les patients selon un rapport 1:1:1:1:1 pour recevoir AZD0780 1, 3, 10, ou 30 mg, ou un placebo correspondant, par voie orale une fois par jour, pendant 12 semaines. Le critère de jugement principal d'efficacité était la variation en pourcentage du LDL-C entre l'inclusion et la semaine 12. Les évaluations de sécurité et de tolérabilité comprenaient le nombre d'événements indésirables, les signes vitaux, les électrocardiogrammes, et les évaluations biologiques.
Au total, l'étude a randomisé 428 patients, dont 426 ont débuté le traitement. Les patients étaient à 52,1 % des hommes, avec un âge moyen de 62,4 ± 7,6 ans. À la semaine 12, par rapport à l'inclusion, la différence corrigée sur le placebo dans la variation moyenne en pourcentage par moindres carrés du LDL-C pour AZD0780 1, 3, 10, et 30 mg par rapport au placebo était de -35,3 % (IC à 95 % : -43,6 % à -26,9 %), -37,9 % (IC à 95 % : -46,3 % à -29,5 %), -45,2 % (IC à 95 % : -53,5 % à -36,9 %), et -50,7 % (IC à 95 % : -59,0 % à -42,4 %), respectivement. L'utilisation de statines à l'inclusion, intensité modérée versus élevée, n'a pas modifié l'efficacité de l'AZD0780. La proportion de patients atteignant l'objectif de LDL-C selon les recommandations ACC/AHA pour les patients à haut risque a augmenté de façon proportionnelle à la dose. Les événements indésirables étaient similaires entre le groupe de traitement AZD0780 total (38,2 %) et le placebo (32,6 %).
L'AZD0780 a démontré des réductions robustes et dose-dépendantes du LDL-C avec un profil favorable de sécurité et de tolérabilité, soutenant le développement ultérieur de ce traitement oral quotidien. (A Study to Assess the Efficacy, Safety and Tolerability of Different Doses of AZD0780 in Patients With Dyslipidemia [PURSUIT] ; NCT06173570)
