Die aktuelle genetische Testung auf koronare Herzkrankheit (KHK) zielt hauptsächlich auf monogene Varianten bei schwerer Hypercholesterinämie ab. GenProbCAD kombiniert monogene pathogene Varianten mit polygenen Risikoscores für KHK und Lipoprotein(a), die in der UK Biobank (zwei Kohorten mit je 226.145 Teilnehmern) entwickelt und validiert sowie in einem Community-Biobank (20.477) angewendet wurden. Der integrierte Score sagte KHK besser vorher als monogene Varianten oder der polygene Score allein und kennzeichnete 16 % als Hochrisiko – 46-fach mehr als monogene Träger – bei vergleichbarer KHK-Prävalenz und konsistenter Vorhersage über alle LDL-Strata und Abstammungen hinweg. Eine universelle Strategie würde hypothetisch etwa 21 % aller neu auftretenden KHK-Fälle erfassen, im Vergleich zu 0,3 % bei der aktuellen monogenen Testung.
Aktuelle genetische Tests auf koronare Herzkrankheit (KHK) zielen primär auf monogene Varianten bei Personen mit schwerer Hypercholesterinämie ab. Ob die Ergänzung monogener Tests durch polygene Risikoscores für KHK und Lp(a; Lipoprotein[a])-Spiegel [PRSLp(a)] die Identifizierung von Hochrisikopersonen in der Allgemeinbevölkerung verbessert, ist bisher wenig erforscht.
Ein genetisches Wahrscheinlichkeitsmodell für KHK (GenProbCAD), das monogene pathogene Varianten (PVs), polygene Risikoscores für KHK und PRSLp(a) integriert, wurde mittels Cox-Regression in 226 145 Teilnehmern der UK Biobank entwickelt, in den verbleibenden 226 145 Teilnehmern der UK Biobank validiert und auf 20 477 Teilnehmer der Genomic Health Initiative, einer gemeindebasierten Gesundheitsbiobank, angewendet. Die prädiktive Leistung wurde bewertet und für klinische Risikofaktoren adjustiert.
In der Entwicklungs-Kohorte der UK Biobank waren PVs, polygene Risikoscores für KHK und PRSLp(a) jeweils unabhängig mit KHK assoziiert. In der Validierungs-Kohorte der UK Biobank übertraf GenProbCAD PVs und den polygenen Risikoscore bei der Vorhersage von KHK und reklassifizierte das Risiko unter PV-Trägern. GenProbCAD identifizierte 16 % der Teilnehmer als Hochrisikopersonen, was dem 46-Fachen der PV-Träger (0,35 %) entspricht, bei vergleichbarer beobachteter KHK-Prävalenz (15,60 % gegenüber 15,43 %). Fast 50 % der KHK-Fälle mit hohem GenProbCAD-Risiko traten vorzeitig auf. GenProbCAD sagte auch neu aufgetretene KHK unabhängig nach Adjustierung für klinische Risikofaktoren voraus. Wichtig ist, dass Hochrisikopersonen, die durch GenProbCAD definiert wurden, über alle Strata des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) hinweg konsistent erhöhte KHK-Inzidenzen aufwiesen. Bei Anwendung der in der UK Biobank abgeleiteten Koeffizienten und Schwellenwerte in der Genomic Health Initiative übertraf GenProbCAD die Strategie, die nur auf PVs basiert, deutlich und identifizierte 1966 Hochrisikoteilnehmer (345 entwickelten KHK), weit mehr als die 20 PV-Träger, die unter den Personen mit LDL-C ≥190 mg/dL nachgewiesen wurden (5 entwickelten KHK). Eine universelle genetische Teststrategie unter Verwendung von GenProbCAD würde hypothetisch 20,75 % aller neu aufgetretenen KHK-Fälle identifizieren, was dem 69-Fachen des aktuellen monogenen Testens (0,3 %) entspricht. Die Ergebnisse waren in den verschiedenen Abstammungsgruppen im Allgemeinen konsistent, wobei die Stichprobengröße der nicht-europäischen Teilnehmer begrenzt war.
GenProbCAD, ein neuartiges integriertes genetisches Risikotool, das monogene PVs, polygene Risikoscores für KHK und PRSLp(a) kombiniert, verbessert die Identifizierung von Personen mit hohem genetischem Risiko für KHK in diversen Bevölkerungsgruppen.
