Οι τρέχουσες γενετικές εξετάσεις για την στεφανιαία νόσο (CAD) εστιάζουν κυρίως σε μονογονιδιακές παραλλαγές στη σοβαρή υπερχοληστερολαιμία. Το GenProbCAD συνδυάζει μονογονιδιακές παθογόνες παραλλαγές με πολυγονιδιακούς δείκτες κινδύνου για στεφανιαία νόσο και για λιποπρωτεΐνη(a), οι οποίοι αναπτύχθηκαν και επικυρώθηκαν στο UK Biobank (δύο ομάδες 226.145 ατόμων) και εφαρμόστηκαν σε έναν κοινοτικό βιοτράπεζα (20.477 άτομα). Ο ενσωματωμένος δείκτης πρόβλεψε καλύτερα την στεφανιαία νόσο σε σύγκριση με τις μονογονιδιακές παραλλαγές ή τον πολυγονιδιακό δείκτη μόνο και εντόπισε το 16% ως υψηλού κινδύνου — 46 φορές περισσότερα άτομα από όσα είναι φορείς μονογονιδιακών παραλλαγών — με συγκρίσιμη επιπολασμό στεφανιαίας νόσου και συνεπή πρόβλεψη σε όλα τα επίπεδα LDL και καταγωγές. Μια καθολική στρατηγική θα μπορούσε θεωρητικά να εντοπίσει το ~21% όλων των νέων περιστατικών στεφανιαίας νόσου, σε σύγκριση με το 0,3% με τις τρέχουσες μονογονιδιακές εξετάσεις.
Οι τρέχουσες γενετικές εξετάσεις για τη στεφανιαία νόσο (ΣΝ) στοχεύουν κυρίως σε μονογονιδιακές παραλλαγές σε άτομα με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία. Το αν η συμπλήρωση των μονογονιδιακών εξετάσεων με πολυγονιδιακούς βαθμούς κινδύνου για ΣΝ και επίπεδα Lp(a; λιποπρωτεΐνη[a]) [PRSLp(a)] βελτιώνει τον εντοπισμό ατόμων υψηλού κινδύνου στον γενικό πληθυσμό παραμένει ελάχιστα μελετημένο.
Αναπτύχθηκε ένας γενετικός δείκτης πιθανότητας για ΣΝ (GenProbCAD), ο οποίος ενσωματώνει παθογόνες μονογονιδιακές παραλλαγές (PVs), πολυγονιδιακούς βαθμούς κινδύνου για ΣΝ και PRSLp(a), χρησιμοποιώντας παλινδρόμηση Cox σε 226 145 συμμετέχοντες του UK Biobank, επικυρώθηκε στους υπόλοιπους 226 145 συμμετέχοντες του UK Biobank και εφαρμόστηκε σε 20 477 συμμετέχοντες της Genomic Health Initiative, μιας βιοθήκης υγειονομικής περίθαλψης με βάση την κοινότητα. Η προβλεπτική απόδοση αξιολογήθηκε και προσαρμόστηκε για κλινικούς παράγοντες κινδύνου.
Στην ομάδα ανάπτυξης του UK Biobank, οι PVs, οι πολυγονιδιακοί βαθμοί κινδύνου για ΣΝ και το PRSLp(a) συσχετίστηκαν καθένα ανεξάρτητα με τη ΣΝ. Στην ομάδα επικύρωσης του UK Biobank, το GenProbCAD υπερέβη τις PVs και τον πολυγονιδιακό βαθμό κινδύνου στην πρόβλεψη της ΣΝ και στην επαναταξινόμηση του κινδύνου μεταξύ των φορέων PVs. Το GenProbCAD εντόπισε το 16% των συμμετεχόντων ως υψηλού κινδύνου, ποσοστό 46 φορές μεγαλύτερο από αυτό των φορέων PVs (0,35%), με συγκρίσιμη παρατηρούμενη συχνότητα ΣΝ (15,60% έναντι 15,43%). Σχεδόν το 50% των περιστατικών ΣΝ με υψηλό GenProbCAD ήταν πρόωρα. Το GenProbCAD προέβλεψε επίσης ανεξάρτητα την εμφάνιση νέας ΣΝ μετά από προσαρμογή για κλινικούς παράγοντες κινδύνου. Σημαντικά, τα άτομα υψηλού κινδύνου που ορίστηκαν από το GenProbCAD έδειξαν συνεχή αύξηση της επίπτωσης της ΣΝ σε όλα τα στρώματα χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL). Όταν οι συντελεστές και τα όρια που προέκυψαν από το UK Biobank εφαρμόστηκαν στη Genomic Health Initiative, το GenProbCAD υπερέβη σημαντικά τη στρατηγική που βασίζεται μόνο στις PVs, εντοπίζοντας 1966 συμμετέχοντες υψηλού κινδύνου (345 ανέπτυξαν ΣΝ), ξεπερνώντας κατά πολύ τους 20 φορείς PVs που ανιχνεύθηκαν μεταξύ εκείνων με χοληστερόλη LDL ≥190 mg/dL (5 ανέπτυξαν ΣΝ). Μια καθολική στρατηγική γενετικού ελέγχου με χρήση του GenProbCAD θα εντόπιζε υποθετικά το 20,75% όλων των νέων περιστατικών ΣΝ, ποσοστό 69 φορές υψηλότερο από τον τρέχοντα μονογονιδιακό έλεγχο (0,3%). Τα αποτελέσματα ήταν γενικά συνεπή μεταξύ των πληθυσμών διαφορετικής καταγωγής, αν και το μέγεθος του δείγματος των μη ευρωπαϊκών συμμετεχόντων ήταν περιορισμένο.
Το GenProbCAD, ένα νέο ολοκληρωμένο εργαλείο γενετικής εκτίμησης κινδύνου που συνδυάζει μονογονιδιακές PVs, πολυγονιδιακούς βαθμούς κινδύνου για ΣΝ και PRSLp(a), βελτιώνει τον εντοπισμό ατόμων με υψηλό γενετικό κίνδυνο για ΣΝ σε ποικίλους πληθυσμούς.
