I test genetici attuali per la malattia coronarica (CAD) si concentrano principalmente su varianti monogeniche nell'ipercolesterolemia grave. GenProbCAD combina varianti monogeniche patogene con punteggi di rischio poligenico per la CAD e per la lipoproteina(a), sviluppati e validati nel UK Biobank (due coorti di 226.145 soggetti) e applicati in una biobanca comunitaria (20.477 soggetti). Il punteggio integrato ha previsto la CAD meglio delle sole varianti monogeniche o del solo punteggio poligenico e ha identificato l'16% dei casi come ad alto rischio, con una frequenza 46 volte superiore rispetto ai portatori di varianti monogeniche, mostrando una prevalenza di CAD comparabile e una capacità predittiva coerente in tutte le classi di LDL e nelle diverse ascendenze. Una strategia universale ipoteticamente catturerebbe circa il 21% di tutti i casi incidenti di CAD, contro lo 0,3% ottenuto con i test genetici monogenici attuali.
Gli attuali test genetici per la malattia coronarica (CAD) si concentrano principalmente sulle varianti monogeniche in individui con ipercolesterolemia grave. Rimane poco studiato se l’integrazione dei test monogenici con i punteggi di rischio poligenico per la CAD e i livelli di Lp(a; lipoproteina[a]) [PRSLp(a)] migliori l’identificazione degli individui ad alto rischio nella popolazione generale.
È stato sviluppato un punteggio di probabilità genetica per la CAD (GenProbCAD), che integra varianti patogenetiche monogeniche (PV), punteggi di rischio poligenico per la CAD e PRSLp(a), utilizzando la regressione di Cox su 226 145 partecipanti del UK Biobank, validato nei restanti 226 145 partecipanti del UK Biobank e applicato a 20 477 partecipanti dell’Iniziativa di Salute Genomica, una biobanca sanitaria basata sulla comunità. Le prestazioni predittive sono state valutate e regolate per i fattori di rischio clinici.
Nel cohort di sviluppo del UK Biobank, le PV, i punteggi di rischio poligenico per la CAD e il PRSLp(a) erano ciascuno associati indipendentemente alla CAD. Nel cohort di validazione del UK Biobank, il GenProbCAD ha superato le PV e il punteggio di rischio poligenico nella previsione della CAD e ha riclassificato il rischio tra i portatori di PV. Il GenProbCAD ha identificato il 16% dei partecipanti come ad alto rischio, 46 volte in più rispetto ai portatori di PV (0,35%), con una prevalenza osservata di CAD comparabile (15,60% contro 15,43%). Quasi il 50% dei casi di CAD con GenProbCAD ad alto rischio erano prematuri. Il GenProbCAD ha anche predetto indipendentemente l’insorgenza di CAD dopo la regolazione per i fattori di rischio clinici. È importante notare che gli individui ad alto rischio definiti dal GenProbCAD hanno mostrato un’incidenza di CAD costantemente elevata in tutte le stratificazioni di colesterolo lipoproteico a bassa densità. Quando i coefficienti e le soglie derivati dal UK Biobank sono stati applicati nell’Iniziativa di Salute Genomica, il GenProbCAD ha sostanzialmente superato la strategia basata solo sulle PV, identificando 1966 partecipanti ad alto rischio (di cui 345 hanno sviluppato CAD), superando di gran lunga i 20 portatori di PV rilevati tra quelli con colesterolo lipoproteico a bassa densità ≥190 mg/dL (5 hanno sviluppato CAD). Una strategia di test genetico universale che utilizzi il GenProbCAD identificherebbe ipoteticamente il 20,75% di tutti i casi incidenti di CAD, con un valore 69 volte superiore rispetto all’attuale test monogenico (0,3%). I risultati sono stati generalmente coerenti tra le popolazioni di ascendenza, sebbene la dimensione del campione dei partecipanti non europei fosse limitata.
Il GenProbCAD, un nuovo strumento integrato di rischio genetico che combina PV monogeniche, punteggi di rischio poligenico per la CAD e PRSLp(a), migliora l’identificazione degli individui ad alto rischio genetico per la CAD in popolazioni diverse.
