Les tests génétiques actuels de la maladie coronarienne (MC) ciblent principalement les variants monogéniques de l'hypercholestérolémie sévère. GenProbCAD combine les variants pathogènes monogéniques avec les scores de risque polygénique pour la MC et pour la lipoprotéine(a), développés et validés dans la UK Biobank (deux cohortes de 226 145 participants) et appliqués dans une biobanque communautaire (20 477 participants). Le score intégré prédisait mieux la MC que les variants monogéniques ou le score polygénique pris isolément et identifiait 16 % des patients comme étant à haut risque, soit 46 fois plus que les porteurs de variants monogéniques, avec une prévalence de MC comparable et une prédiction cohérente dans toutes les strates de LDL et toutes les ascendances. Une stratégie universelle capturerait hypothétiquement environ 21 % de tous les cas de MC incidentielle, contre 0,3 % avec les tests monogéniques actuels.
Les tests génétiques actuels de la maladie coronarienne (MC) ciblent principalement les variants monogéniques chez les individus présentant une hypercholestérolémie sévère. L’apport des scores de risque polygénique pour la MC et des taux de Lp(a ; lipoprotéine[a]) [PRSLp(a)] aux tests monogéniques afin d’améliorer l’identification des individus à haut risque dans la population générale reste peu étudié.
Un score de probabilité génétique de MC (GenProbCAD), intégrant les variants pathogènes (VP) monogéniques, les scores de risque polygénique pour la MC et les PRSLp(a), a été développé par régression de Cox chez 226 145 participants de l’UK Biobank, validé chez les 226 145 participants restants de l’UK Biobank, et appliqué à 20 477 participants de l’Initiative de santé génomique, une biobanque de santé communautaire. Les performances prédictives ont été évaluées et ajustées en fonction des facteurs de risque cliniques.
Dans la cohorte de développement de l’UK Biobank, les VP, les scores de risque polygénique pour la MC et les PRSLp(a) étaient chacun indépendamment associés à la MC. Dans la cohorte de validation de l’UK Biobank, le GenProbCAD a surpassé les VP et le score de risque polygénique pour prédire la MC et a reclassé le risque parmi les porteurs de VP. Le GenProbCAD a identifié 16 % des participants comme étant à haut risque, soit 46 fois plus que les porteurs de VP (0,35 %), avec une prévalence observée de MC comparable (15,60 % versus 15,43 %). Près de 50 % des MC chez les individus à haut risque selon le GenProbCAD étaient précoces. Le GenProbCAD a également prédit indépendamment l’apparition de MC après ajustement sur les facteurs de risque cliniques. Il est important de noter que les individus à haut risque définis par le GenProbCAD présentaient une incidence de MC constamment élevée dans toutes les strates de cholestérol LDL. Lorsque les coefficients et les seuils dérivés de l’UK Biobank ont été appliqués dans l’Initiative de santé génomique, le GenProbCAD a largement surpassé la stratégie basée uniquement sur les VP, identifiant 1 966 participants à haut risque (345 ayant développé une MC), dépassant de loin les 20 porteurs de VP détectés parmi ceux ayant un cholestérol LDL ≥ 190 mg/dL (5 ayant développé une MC). Une stratégie universelle de test génétique utilisant le GenProbCAD identifierait hypothétiquement 20,75 % de toutes les MC incidentes, soit 69 fois plus que les tests monogéniques actuels (0,3 %). Les résultats étaient globalement cohérents au sein des populations d’ascendance, bien que la taille de l’échantillon des participants non européens fût limitée.
Le GenProbCAD, un nouvel outil intégré de risque génétique combinant les VP monogéniques, les scores de risque polygénique pour la MC et les PRSLp(a), améliore l’identification des individus à haut risque génétique de MC au sein de populations diverses.
