Las pruebas genéticas actuales para la enfermedad arterial coronaria (EAC) se centran principalmente en variantes monogénicas de la hipercolesterolemia grave. GenProbCAD combina variantes monogénicas patogénicas con puntuaciones de riesgo poligénico para la EAC y para la lipoproteína(a), desarrolladas y validadas en el UK Biobank (dos cohortes de 226.145 participantes) y aplicadas en un biobanco comunitario (20.477 participantes). La puntuación integrada predijo la EAC mejor que las variantes monogénicas o la puntuación poligénica por separado e identificó al 16 % de los individuos como de alto riesgo, lo que supone 46 veces más que los portadores de variantes monogénicas, con una prevalencia de EAC comparable y una predicción coherente en todas las estratificaciones de LDL y grupos de ascendencia. Una estrategia universal capturaría hipotéticamente aproximadamente el 21 % de todos los casos incidentes de EAC, frente al 0,3 % con las pruebas genéticas monogénicas actuales.
Las pruebas genéticas actuales para la enfermedad arterial coronaria (EAC) se centran principalmente en variantes monogénicas en individuos con hipercolesterolemia grave. Si bien se desconoce en gran medida si la complementación de las pruebas monogénicas con puntuaciones de riesgo poligénico para la EAC y los niveles de Lp(a; lipoproteína[a]) [PRSLp(a)] mejora la identificación de individuos de alto riesgo en la población general, este aspecto ha sido poco estudiado.
Se desarrolló una probabilidad genética de EAC (GenProbCAD), que incorpora variantes patogénicas monogénicas (VP), puntuaciones de riesgo poligénico para la EAC y PRSLp(a), mediante regresión de Cox en 226 145 participantes del UK Biobank, se validó en los 226 145 participantes restantes del UK Biobank y se aplicó a 20 477 participantes de la Iniciativa de Salud Genómica, una biobanco de atención sanitaria basado en la comunidad. Se evaluó y ajustó el rendimiento predictivo por los factores de riesgo clínicos.
En la cohorte de desarrollo del UK Biobank, las VP, las puntuaciones de riesgo poligénico para la EAC y el PRSLp(a) se asociaron de forma independiente con la EAC. En la cohorte de validación del UK Biobank, el GenProbCAD superó a las VP y a la puntuación de riesgo poligénico en la predicción de la EAC y reclasificó el riesgo entre los portadores de VP. El GenProbCAD identificó al 16 % de los participantes como de alto riesgo, una proporción 46 veces mayor que la de los portadores de VP (0,35 %), con una prevalencia observada de EAC comparable (15,60 % frente a 15,43 %). Casi el 50 % de los casos de EAC con GenProbCAD de alto riesgo fueron prematuros. El GenProbCAD también predijo de forma independiente la aparición de EAC tras ajustar por los factores de riesgo clínicos. Es importante destacar que los individuos de alto riesgo definidos por el GenProbCAD mostraron una incidencia de EAC consistentemente elevada en todas las estratificaciones de colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Cuando se aplicaron los coeficientes y los puntos de corte derivados del UK Biobank en la Iniciativa de Salud Genómica, el GenProbCAD superó sustancialmente a la estrategia basada únicamente en VP, identificando a 1966 participantes de alto riesgo (345 desarrollaron EAC), superando con creces los 20 portadores de VP detectados entre aquellos con colesterol de lipoproteínas de baja densidad ≥190 mg/dL (5 desarrollaron EAC). Una estrategia universal de pruebas genéticas que utilice el GenProbCAD identificaría hipotéticamente al 20,75 % de todos los casos incidentes de EAC, una proporción 69 veces superior a la de las pruebas monogénicas actuales (0,3 %). Los resultados fueron generalmente consistentes entre las poblaciones de ascendencia diversa, aunque el tamaño de la muestra de participantes no europeos fue limitado.
El GenProbCAD, una nueva herramienta integrada de riesgo genético que combina VP monogénicas, puntuaciones de riesgo poligénico para la EAC y PRSLp(a), mejora la identificación de individuos con alto riesgo genético de EAC en diversas poblaciones.
