Πολυκεντρική ανοιχτή τυχαία κλινική μελέτη με τυφλή αξιολόγηση του πρωτογενούς τελικού σημείου σε 84 ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένη καρδιακή παροχή (HFpEF) και μέτρια έως σοβαρή λειτουργική μιτροπατική ανεπάρκεια (AFMR), οι οποίοι τυχαίως κατανεμήθηκαν σε ομάδα που έλαβε σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (n=41) ή ομάδα που έλαβε τη συνήθη φροντίδα (n=43). Πρωτογενής τελικός στόχος ήταν η μεταβολή της κλίσης της σχέσης μέσης πνευμονικής αρτηριακής πίεσης (mPAP) προς την καρδιακή παροχή (CO), η οποία μετρήθηκε μέσω καρδιοαναπνευστικής δοκιμασίας άσκησης με ταυτόχρονη ηχοκαρδιογραφία. Σε διάστημα 6 μηνών, η κλίση mPAP/CO βελτιώθηκε σημαντικά με τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (διόρθωση της μεταξύ-ομάδων διαφοράς -0,93 mm Hg/L/min· 95% CI -1,80 έως -0,07· p=0,035). Συνοδές οφέλη: υψηλότερη κορυφαία κατανάλωση οξυγόνου (VO2) (+0,9 έναντι -0,6 mL/kg/min· p=0,002), υψηλότερος βαθμολογικός σκορός KCCQ (+10 έναντι +2 σημείων· p=0,002), σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα NT-proBNP και όγκος αριστερού κόλπου (και τα δύο p<0,001), καθώς και μετριασμός της δυναμικής αύξησης της μιτροπατικής ανεπάρκειας κατά την άσκηση (p=0,020). Ο στόχος της δοσολογίας επιτεύχθηκε στο 60% των ασθενών, ενώ η συμπτωματική υπόταση αποτελούσε τον κυριότερο περιοριστικό παράγοντα για την προσαρμογή της δόσης. Τα ευρήματα υποδηλώνουν οφέλη ειδικά για το συγκεκριμένο φαινότυπο, τα οποία χρήζουν επιβεβαίωσης σε μεγαλύτερες κλινικές μελέτες αποτελεσμάτων.
Υπόβαθρο: Η ατριοπαθής λειτουργική μιτροπαγίδα (AFMR) χαρακτηρίζει ένα φαινότυπο υψηλού κινδύνου στην καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εκκένωσης (HFpEF). Παρόλο που η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη μειώνει τη λειτουργική μιτροπαγίδα στην καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εκκένωσης (HFrEF), ο αντίκτυπός της στην αιμοδυναμική απόκριση στην άσκηση και το δυναμικό φορτίο της AFMR στην HFpEF παραμένει προς διευκρίνιση.
Μέθοδοι: Σε αυτή τη πολυκεντρική, τυχαία, ανοιχτής σήμανσης μελέτη με τυφλή αξιολόγηση του πρωτογενούς αποτελέσματος, 84 ασθενείς με συμπτωματική HFpEF και ≥μέτρια AFMR εντός του προηγούμενου έτους ανατέθηκαν σε θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (n=41) ή σε τυπική φροντίδα (SOC; n=43). Πρωτογενές αποτέλεσμα ήταν η μεταβολή στο 6μηνο της κλίσης του μέσου αρτηριακού πνευμονικής πίεσης προς την καρδιακή παροχή (mPAP/CO) κατά τη διάρκεια της άσκησης, η οποία αξιολογήθηκε με καρδιοαναπνευστική δοκιμασία άσκησης με ταυτόχρονη ηχοκαρδιογραφία (CPETecho). Δευτερογενή αποτελέσματα περιελάμβαναν τις μεταβολές στην κορυφαία κατανάλωση οξυγόνου (peak VO2), στο ερωτηματολόγιο Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), στα επίπεδα NT-proBNP, στον όγκο και τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας, καθώς και στη σοβαρότητα της AFMR σε ηρεμία και κατά την καταπόνηση.
Αποτελέσματα: Σε 6 μήνες, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη βελτίωσε σημαντικά την κλίση mPAP/CO σε σύγκριση με την SOC (προσαρμοσμένη διαφορά μεταξύ των ομάδων στη μεταβολή: -0,93 mmHg/L/min· 95% CI: -1,80 έως -0,07· p=0,035). Αυτή η αιμοδυναμική βελτίωση συνοδεύτηκε από βελτιώσεις στην peak VO2 (μέση μεταβολή: +0,9 έναντι -0,6 mL/kg/min· p=0,002) και στην KCCQ (διάμεση αύξηση: 10 έναντι 2 βαθμών· p=0,002). Παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις στο NT-proBNP και στον όγκο της αριστερής κοιλίας (p<0,001 και για τα δύο), καθώς και σημαντική εξάλειψη της δυναμικής αύξησης της μιτροπαγίδας κατά την άσκηση (p=0,020). Ο στόχος δοσολογίας επιτεύχθηκε στο 60% των ασθενών, με την συμπτωματική υπόταση να αποτελεί τον κύριο περιοριστικό παράγοντα για την προσαρμογή της δόσης.
Συμπεράσματα: Στην HFpEF και την AFMR, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη συνδέθηκε με βελτιώσεις στην αιμοδυναμική απόκριση στην άσκηση και στην peak VO2, καθώς και με μετριασμό της αύξησης της AFMR που προκαλείται από την άσκηση. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ένα όφελος συγκεκριμένο για τον φαινότυπο, το οποίο δικαιολογεί επιβεβαίωση σε μεγαλύτερες κλινικές μελέτες με τυφλή διπλή αναστολή και placebo, εστιάζοντας σε κλινικά αποτελέσματα.
