Cet essai de phase 3 a démontré que l'orforglipron, un agoniste oral des récepteurs du GLP-1 à petite molécule, a produit une perte de poids dose-dépendante allant jusqu'à 15 % chez des adultes obèses, comparable à celle du semaglutide sous-cutané. Un agoniste oral efficace du GLP-1 pourrait transformer le traitement de l'obésité en supprimant la barrière du traitement injectable.
L'orforglipron, un agoniste oral des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) à petite molécule, non peptidique, fait l'objet d'investigations en tant que traitement de l'obésité.
Dans cet essai de phase 3, multinational, randomisé, en double aveugle, nous avons examiné la sécurité et l'efficacité de l'orforglipron une fois par jour à des doses de 6 mg, 12 mg, ou 36 mg, par rapport au placebo (assignés selon un ratio 3:3:3:4) en complément d'un régime alimentaire sain et d'une activité physique pendant 72 semaines. Tous les patients étaient obèses sans diabète sucré. Le critère de jugement principal était la variation en pourcentage du poids corporel entre l'inclusion et la semaine 72, évaluée selon l'estimande du schéma thérapeutique dans la population en intention de traiter.
Au total, 3127 patients ont été randomisés. La variation moyenne du poids corporel entre l'inclusion et la semaine 72 était de -7,5 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, -8,2 à -6,8) avec 6 mg d'orforglipron, de -8,4 % (IC à 95 %, -9,1 à -7,7) avec 12 mg d'orforglipron, et de -11,2 % (IC à 95 %, -12,0 à -10,4) avec 36 mg d'orforglipron, par rapport à -2,1 % (IC à 95 %, -2,8 à -1,4) avec le placebo (p<0,001 pour toutes les comparaisons avec le placebo). Parmi les patients du groupe orforglipron 36 mg, 54,6 % ont eu une réduction de 10 % ou plus, 36,0 % ont eu une réduction de 15 % ou plus, et 18,4 % ont eu une réduction de 20 % ou plus, contre respectivement 12,9 %, 5,9 %, et 2,8 % des patients du groupe placebo. Le tour de taille, la pression artérielle systolique, les taux de triglycérides, et les taux de cholestérol non-HDL se sont significativement améliorés avec le traitement par orforglipron par rapport au placebo. Des événements indésirables ont entraîné l'arrêt du traitement chez 5,3 à 10,3 % des patients des groupes orforglipron et chez 2,7 % de ceux du groupe placebo. Les événements indésirables les plus fréquents avec l'orforglipron étaient des effets gastro-intestinaux, majoritairement d'intensité légère à modérée.
Chez des adultes obèses, un traitement de 72 semaines par orforglipron a entraîné des réductions du poids corporel significativement plus importantes que le placebo ; le profil des événements indésirables était cohérent avec celui d'autres agonistes des récepteurs du GLP-1. (Soutenu par Eli Lilly ; numéro ClinicalTrials.gov d'ATTAIN-1, NCT05869903.).
