Αυτή η μελέτη φάσης 1b ενός τριπλού αγωνιστή υποδοχέων GIP/GLP-1/γλυκαγόνης (ρετατρουτίδη) κατέδειξε δραματική μείωση της HbA1c και απώλεια βάρους σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η έννοια του τριπλού αγωνισμού έδειξε προσθετικό μεταβολικό όφελος πέρα από τους διπλούς αγωνιστές GIP/GLP-1.
Η θεραπεία της υπεργλυκαιμίας και της παχυσαρκίας σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με χρήση αγωνιστών πολλαπλών υποδοχέων μπορεί να βελτιώσει τις βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες εκβάσεις. Το LY3437943 είναι ένα μοναδικό πεπτίδιο με αγωνιστική δράση στους υποδοχείς γλυκαγόνης, γλυκοζοεξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), και πεπτιδίου τύπου γλυκαγόνης 1 (GLP-1), το οποίο βρίσκεται επί του παρόντος υπό ανάπτυξη για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και για τη θεραπεία της παχυσαρκίας και των σχετιζόμενων συννοσηροτήτων. Διερευνήσαμε την ασφάλεια, τη φαρμακοκινητική, και τη φαρμακοδυναμική πολλαπλών εβδομαδιαίων δόσεων LY3437943 σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε μια μελέτη 12 εβδομάδων.
Σε αυτή τη μελέτη φάσης 1b, απόδειξης της ιδέας, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη, με πολλαπλή αυξανόμενη δόση, ενήλικες (ηλικίας 20-70 ετών) με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για τουλάχιστον 3 μήνες, τιμή γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης A1c (HbA1c) 7,0-10,5%, δείκτη μάζας σώματος 23-50 kg/m2, και σταθερό σωματικό βάρος (<5% μεταβολή στους προηγούμενους 3 μήνες) στρατολογήθηκαν σε τέσσερα κέντρα στις ΗΠΑ. Χρησιμοποιώντας ένα διαδραστικό διαδικτυακό σύστημα απόκρισης, οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία να λάβουν εβδομαδιαίες υποδόριες ενέσεις LY3437943, εικονικού φαρμάκου, ή δουλαγλουτίδης 1,5 mg για περίοδο 12 εβδομάδων. Μελετήθηκαν πέντε κοόρτες αυξανόμενης δόσης, με τυχαιοποίηση σε κάθε κοόρτη έτσι ώστε τουλάχιστον εννέα συμμετέχοντες να λάβουν LY3437943, τρεις να λάβουν εικονικό φάρμακο, και ένας να λάβει δουλαγλουτίδη 1,5 mg εντός κάθε κοόρτης. Οι μέγιστες δόσεις στις δύο υψηλότερες κοόρτες δόσης επιτεύχθηκαν μέσω σταδιακών κλιμακώσεων δόσης. Η πρωτεύουσα έκβαση ήταν η διερεύνηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του LY3437943, ενώ ο χαρακτηρισμός της φαρμακοδυναμικής και της φαρμακοκινητικής ήταν δευτερεύουσες εκβάσεις. Η ασφάλεια αναλύθηκε σε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του υπό μελέτη φαρμάκου, και η φαρμακοδυναμική και η φαρμακοκινητική σε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του υπό μελέτη φαρμάκου και είχαν αξιολογήσιμα δεδομένα. Αυτή η μελέτη είναι καταχωρισμένη στο ClinicalTrials.gov, NCT04143802.
Μεταξύ 18 Δεκεμβρίου 2019 και 28 Δεκεμβρίου 2020, εξετάστηκαν 210 άτομα, εκ των οποίων 72 εντάχθηκαν, έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του υπό μελέτη φαρμάκου, και συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις ασφάλειας. 15 συμμετέχοντες έλαβαν εικονικό φάρμακο, πέντε έλαβαν δουλαγλουτίδη 1,5 mg και, για το LY3437943, εννέα έλαβαν 0,5 mg, εννέα έλαβαν 1,5 mg, 11 έλαβαν 3 mg, 11 έλαβαν 3/6 mg, και 12 έλαβαν 3/6/9/12 mg. 29 συμμετέχοντες διέκοψαν πρόωρα τη μελέτη. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία αναφέρθηκαν από 33 (63%), τρεις (60%), και οκτώ (54%) συμμετέχοντες που έλαβαν αντίστοιχα LY3437943, δουλαγλουτίδη 1,5 mg, και εικονικό φάρμακο, με τις γαστρεντερικές διαταραχές να είναι οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία. Η φαρμακοκινητική του LY3437943 ήταν αναλογική με τη δόση και η ημιζωή του ήταν περίπου 6 ημέρες. Στην εβδομάδα 12, η προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μέση ημερήσια γλυκόζη πλάσματος μειώθηκε σημαντικά από την αρχική τιμή στις τρεις υψηλότερες ομάδες δόσης LY3437943 (μέση διαφορά ελαχίστων τετραγώνων -2,8 mmol/L [ΔΕ 90% -4,63 έως -0,94] για 3 mg· -3,1 mmol/L [-4,91 έως -1,22] για 3/6 mg· και -2,9 mmol/L [-4,70 έως -1,01] για 3/6/9/12 mg). Η προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο sHbA1c μειώθηκε επίσης σημαντικά στις τρεις υψηλότερες ομάδες δόσης (-1,4% [ΔΕ 90% -2,17 έως -0,56] για 3 mg· -1,6% [-2,37 έως -0,75] για 3/6 mg· και -1,2% [-2,05 έως -0,45] για 3/6/9/12 mg). Η προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μείωση σωματικού βάρους με LY3437943 φάνηκε να είναι δοσοεξαρτώμενη (έως και -8,96 kg [ΔΕ 90% -11,16 έως -6,75] στην ομάδα 3/6/9/12 mg).
Σε αυτή τη μελέτη πρώιμης φάσης, το LY3437943 παρουσίασε αποδεκτό προφίλ ασφάλειας, και η φαρμακοκινητική του υποδεικνύει καταλληλότητα για εβδομαδιαία δοσολογία. Αυτό το εύρημα, μαζί με τα φαρμακοδυναμικά ευρήματα ισχυρών μειώσεων γλυκόζης και σωματικού βάρους, παρέχει υποστήριξη για την ανάπτυξη της φάσης 2.
