Este ensayo de fase 1b de un agonista triple de los receptores de GIP/GLP-1/glucagón (retatrutida) demostró una reducción drástica de la HbA1c y pérdida de peso en pacientes con diabetes tipo 2. El concepto de agonismo triple mostró un beneficio metabólico aditivo más allá de los agonistas duales de GIP/GLP-1.
El tratamiento de la hiperglucemia y la obesidad en personas con diabetes tipo 2 mediante agonistas multirreceptores puede mejorar los resultados a corto y largo plazo. LY3437943 es un péptido único con actividad agonista sobre los receptores de glucagón, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), y péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) que se encuentra actualmente en desarrollo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y para el tratamiento de la obesidad y las comorbilidades asociadas. Investigamos la seguridad, la farmacocinética, y la farmacodinamia de múltiples dosis semanales de LY3437943 en personas con diabetes tipo 2 en un estudio de 12 semanas.
En este ensayo de fase 1b, de prueba de concepto, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de dosis ascendente múltiple, se reclutó en cuatro centros de EE. UU. a adultos (de 20-70 años) con diabetes tipo 2 desde hacía al menos 3 meses, un valor de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) de 7,0-10,5 %, índice de masa corporal de 23-50 kg/m2, y peso corporal estable (<5 % de cambio en los 3 meses previos). Mediante un sistema interactivo de respuesta web, los participantes se asignaron aleatoriamente a recibir inyecciones subcutáneas semanales de LY3437943, placebo, o dulaglutida 1,5 mg durante un período de 12 semanas. Se estudiaron cinco cohortes de dosis ascendentes, con aleatorización en cada cohorte de modo que un mínimo de nueve participantes recibieran LY3437943, tres recibieran placebo, y uno recibiera dulaglutida 1,5 mg dentro de cada cohorte. Las dosis máximas en las dos cohortes de dosis más altas se alcanzaron mediante escaladas de dosis escalonadas. El resultado principal fue investigar la seguridad y tolerabilidad de LY3437943, mientras que la caracterización de la farmacodinamia y la farmacocinética fueron resultados secundarios. La seguridad se analizó en todos los participantes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio, y la farmacodinamia y la farmacocinética en todos los participantes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y disponían de datos evaluables. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04143802.
Entre el 18 de diciembre de 2019 y el 28 de diciembre de 2020, se examinó a 210 personas, de las cuales 72 se inscribieron, recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio, y se incluyeron en los análisis de seguridad. 15 participantes recibieron placebo, cinco recibieron dulaglutida 1,5 mg y, para LY3437943, nueve recibieron 0,5 mg, nueve recibieron 1,5 mg, 11 recibieron 3 mg, 11 recibieron 3/6 mg, y 12 recibieron 3/6/9/12 mg. 29 participantes abandonaron el estudio prematuramente. Se notificaron eventos adversos emergentes del tratamiento en 33 (63 %), tres (60 %), y ocho (54 %) participantes que recibieron LY3437943, dulaglutida 1,5 mg, y placebo, respectivamente, siendo los trastornos gastrointestinales los eventos adversos emergentes del tratamiento notificados con mayor frecuencia. La farmacocinética de LY3437943 fue proporcional a la dosis y su semivida fue de aproximadamente 6 días. En la semana 12, la glucosa plasmática diaria media ajustada por placebo disminuyó significativamente desde el valor basal en los tres grupos de dosis más altas de LY3437943 (diferencia media de mínimos cuadrados -2,8 mmol/L [IC del 90 % -4,63 a -0,94] para 3 mg; -3,1 mmol/L [-4,91 a -1,22] para 3/6 mg; y -2,9 mmol/L [-4,70 a -1,01] para 3/6/9/12 mg). La sHbA1c ajustada por placebo también disminuyó significativamente en los tres grupos de dosis más altas (-1,4 % [IC del 90 % -2,17 a -0,56] para 3 mg; -1,6 % [-2,37 a -0,75] para 3/6 mg; y -1,2 % [-2,05 a -0,45] para 3/6/9/12 mg). La reducción del peso corporal ajustada por placebo con LY3437943 pareció ser dependiente de la dosis (hasta -8,96 kg [IC del 90 % -11,16 a -6,75] en el grupo de 3/6/9/12 mg).
En este estudio de fase temprana, LY3437943 mostró un perfil de seguridad aceptable, y su farmacocinética sugiere su idoneidad para una dosificación semanal. Este hallazgo, junto con los hallazgos farmacodinámicos de reducciones sólidas de la glucosa y el peso corporal, respalda el desarrollo de la fase 2.
