Diese Phase-1b-Studie eines dreifachen GIP/GLP-1/Glukagon-Rezeptoragonisten (Retatrutid) zeigte eine dramatische HbA1c-Senkung und Gewichtsabnahme bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Das Konzept der dreifachen Agonismus zeigte einen additiven metabolischen Nutzen über duale GIP/GLP-1-Agonisten hinaus.
Die Behandlung von Hyperglykämie und Adipositas bei Personen mit Typ-2-Diabetes mittels Multi-Rezeptoragonisten kann kurzfristige und langfristige Endpunkte verbessern. LY3437943 ist ein einzelnes Peptid mit agonistischer Aktivität an Glukagon-, Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptid(GIP)-, und Glukagon-ähnliches-Peptid-1(GLP-1)-Rezeptoren, das derzeit für die Behandlung von Typ-2-Diabetes sowie für die Behandlung von Adipositas und assoziierten Komorbiditäten entwickelt wird. Wir untersuchten die Sicherheit, Pharmakokinetik, und Pharmakodynamik mehrfacher wöchentlicher Dosen von LY3437943 bei Personen mit Typ-2-Diabetes in einer 12-wöchigen Studie.
In dieser Phase-1b-, Proof-of-Concept-, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie mit mehrfach ansteigender Dosis wurden Erwachsene (im Alter von 20-70 Jahren) mit Typ-2-Diabetes seit mindestens 3 Monaten, einem glykierten Hämoglobin-A1c(HbA1c)-Wert von 7,0-10,5 %, einem Body-Mass-Index von 23-50 kg/m2, und stabilem Körpergewicht (<5 % Veränderung in den vorangegangenen 3 Monaten) an vier Zentren in den USA rekrutiert. Mithilfe eines interaktiven webbasierten Antwortsystems wurden die Teilnehmer randomisiert zugeteilt, über einen Zeitraum von 12 Wochen einmal wöchentliche subkutane Injektionen von LY3437943, Placebo, oder Dulaglutid 1,5 mg zu erhalten. Fünf aufsteigende Dosiskohorten wurden untersucht, wobei die Randomisierung in jeder Kohorte so erfolgte, dass mindestens neun Teilnehmer LY3437943 erhielten, drei Placebo, und einer Dulaglutid 1,5 mg innerhalb jeder Kohorte. Die Höchstdosen in den beiden höchsten Dosiskohorten wurden durch schrittweise Dosiseskalationen erreicht. Der primäre Endpunkt war die Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von LY3437943, während die Charakterisierung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik sekundäre Endpunkte waren. Die Sicherheit wurde bei allen Teilnehmern analysiert, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten, und Pharmakodynamik und Pharmakokinetik bei allen Teilnehmern, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten und auswertbare Daten hatten. Diese Studie ist bei ClinicalTrials.gov, NCT04143802, registriert.
Zwischen dem 18. Dezember 2019 und dem 28. Dezember 2020 wurden 210 Personen gescreent, von denen 72 eingeschlossen wurden, mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten, und in die Sicherheitsanalysen einbezogen wurden. 15 Teilnehmer erhielten Placebo, fünf erhielten Dulaglutid 1,5 mg, und für LY3437943 erhielten neun 0,5 mg, neun 1,5 mg, 11 3 mg, 11 3/6 mg, und 12 3/6/9/12 mg. 29 Teilnehmer brachen die Studie vorzeitig ab. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse wurden von 33 (63 %), drei (60 %), und acht (54 %) Teilnehmern berichtet, die LY3437943, Dulaglutid 1,5 mg, bzw. Placebo erhielten, wobei gastrointestinale Störungen die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren. Die Pharmakokinetik von LY3437943 war dosisproportional, und die Halbwertszeit betrug etwa 6 Tage. In Woche 12 sank die placebokorrigierte mittlere tägliche Plasmaglukose gegenüber dem Ausgangswert in den drei höchsten LY3437943-Dosisgruppen signifikant (kleinste-Quadrate-mittlere Differenz -2,8 mmol/l [90 %-KI -4,63 bis -0,94] für 3 mg; -3,1 mmol/l [-4,91 bis -1,22] für 3/6 mg; und -2,9 mmol/l [-4,70 bis -1,01] für 3/6/9/12 mg). Der placebokorrigierte sHbA1c sank ebenfalls signifikant in den drei höchsten Dosisgruppen (-1,4 % [90 %-KI -2,17 bis -0,56] für 3 mg; -1,6 % [-2,37 bis -0,75] für 3/6 mg; und -1,2 % [-2,05 bis -0,45] für 3/6/9/12 mg). Die placebokorrigierte Körpergewichtsreduktion unter LY3437943 schien dosisabhängig zu sein (bis zu -8,96 kg [90 %-KI -11,16 bis -6,75] in der 3/6/9/12-mg-Gruppe).
In dieser Studie einer frühen Phase zeigte LY3437943 ein akzeptables Sicherheitsprofil, und seine Pharmakokinetik deutet auf eine Eignung für eine einmal wöchentliche Dosierung hin. Dieser Befund unterstützt zusammen mit den pharmakodynamischen Befunden robuster Senkungen von Glukose und Körpergewicht die Weiterentwicklung in Phase 2.
