Cet essai de phase 1b d'un agoniste triple des récepteurs GIP/GLP-1/glucagon (rétatrutide) a démontré une réduction spectaculaire de l'HbA1c et une perte de poids chez des patients atteints de diabète de type 2. Le concept d'agonisme triple a montré un bénéfice métabolique additif au-delà des agonistes doubles GIP/GLP-1.
Le traitement de l'hyperglycémie et de l'obésité chez des personnes atteintes de diabète de type 2 au moyen d'agonistes multirécepteurs peut améliorer les résultats à court et à long terme. LY3437943 est un peptide unique dotée d'une activité agoniste sur les récepteurs du glucagon, du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), et du peptide de type glucagon 1 (GLP-1), actuellement en développement pour le traitement du diabète de type 2 et pour le traitement de l'obésité et des comorbidités associées. Nous avons étudié la sécurité, la pharmacocinétique, et la pharmacodynamique de doses hebdomadaires multiples de LY3437943 chez des personnes atteintes de diabète de type 2 dans une étude de 12 semaines.
Dans cet essai de phase 1b, de preuve de concept, en double aveugle, contrôlé par placebo, randomisé, à doses ascendantes multiples, des adultes (âgés de 20-70 ans) atteints de diabète de type 2 depuis au moins 3 mois, présentant une valeur d'hémoglobine glyquée A1c (HbA1c) de 7,0-10,5 %, un indice de masse corporelle de 23-50 kg/m2, et un poids corporel stable (<5 % de variation au cours des 3 mois précédents) ont été recrutés dans quatre centres aux États-Unis. À l'aide d'un système interactif de réponse web, les participants ont été assignés aléatoirement à recevoir des injections sous-cutanées hebdomadaires de LY3437943, de placebo, ou de dulaglutide 1,5 mg sur une période de 12 semaines. Cinq cohortes à doses ascendantes ont été étudiées, avec une randomisation dans chaque cohorte telle qu'un minimum de neuf participants recevaient LY3437943, trois recevaient le placebo, et un recevait le dulaglutide 1,5 mg au sein de chaque cohorte. Les doses maximales dans les deux cohortes de doses les plus élevées ont été atteintes par des escalades de dose progressives. Le critère de jugement principal était d'étudier la sécurité et la tolérabilité de LY3437943, tandis que la caractérisation de la pharmacodynamique et de la pharmacocinétique constituaient les critères de jugement secondaires. La sécurité a été analysée chez tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude, et la pharmacodynamique et la pharmacocinétique chez tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude et disposant de données évaluables. Cet essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov, NCT04143802.
Entre le 18 décembre 2019 et le 28 décembre 2020, 210 personnes ont été dépistées, dont 72 ont été incluses, ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude, et ont été incluses dans les analyses de sécurité. 15 participants ont reçu le placebo, cinq ont reçu du dulaglutide 1,5 mg et, pour LY3437943, neuf ont reçu 0,5 mg, neuf ont reçu 1,5 mg, 11 ont reçu 3 mg, 11 ont reçu 3/6 mg, et 12 ont reçu 3/6/9/12 mg. 29 participants ont interrompu prématurément l'étude. Des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés par 33 (63 %), trois (60 %), et huit (54 %) participants ayant reçu LY3437943, dulaglutide 1,5 mg, et le placebo, respectivement, les troubles gastro-intestinaux étant les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés. La pharmacocinétique de LY3437943 était proportionnelle à la dose et sa demi-vie était d'environ 6 jours. À la semaine 12, la glycémie plasmatique quotidienne moyenne ajustée sur le placebo a significativement diminué par rapport à l'inclusion dans les trois groupes de doses les plus élevées de LY3437943 (différence moyenne des moindres carrés -2,8 mmol/L [IC à 90 % -4,63 à -0,94] pour 3 mg ; -3,1 mmol/L [-4,91 à -1,22] pour 3/6 mg ; et -2,9 mmol/L [-4,70 à -1,01] pour 3/6/9/12 mg). La sHbA1c ajustée sur le placebo a également diminué significativement dans les trois groupes de doses les plus élevées (-1,4 % [IC à 90 % -2,17 à -0,56] pour 3 mg ; -1,6 % [-2,37 à -0,75] pour 3/6 mg ; et -1,2 % [-2,05 à -0,45] pour 3/6/9/12 mg). La réduction du poids corporel ajustée sur le placebo avec LY3437943 semblait dose-dépendante (jusqu'à -8,96 kg [IC à 90 % -11,16 à -6,75] dans le groupe 3/6/9/12 mg).
Dans cette étude de phase précoce, LY3437943 a montré un profil de sécurité acceptable, et sa pharmacocinétique suggère une adéquation avec une administration hebdomadaire. Ce résultat, associé aux résultats pharmacodynamiques de réductions robustes de la glycémie et du poids corporel, soutient le développement de la phase 2.
