Questo studio di fase 1b di un agonista triplo dei recettori GIP/GLP-1/glucagone (retatrutide) ha dimostrato una drastica riduzione dell'HbA1c e perdita di peso in pazienti con diabete di tipo 2. Il concetto di agonismo triplo ha mostrato un beneficio metabolico additivo oltre gli agonisti duali GIP/GLP-1.
Il trattamento dell'iperglicemia e dell'obesità in individui con diabete di tipo 2 mediante agonisti multi-recettoriali può migliorare gli esiti a breve e lungo termine. LY3437943 è un singolo peptide con attività agonista sui recettori del glucagone, del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), e del peptide simile al glucagone tipo 1 (GLP-1), attualmente in sviluppo per il trattamento del diabete di tipo 2 e per il trattamento dell'obesità e delle comorbilità associate. Abbiamo indagato la sicurezza, la farmacocinetica, e la farmacodinamica di dosi settimanali multiple di LY3437943 in persone con diabete di tipo 2 in uno studio di 12 settimane.
In questo studio di fase 1b, di proof-of-concept, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, a dosi multiple ascendenti, sono stati arruolati in quattro centri negli Stati Uniti adulti (di età 20-70 anni) con diabete di tipo 2 da almeno 3 mesi, un valore di emoglobina glicata A1c (HbA1c) di 7,0-10,5%, indice di massa corporea di 23-50 kg/m2, e peso corporeo stabile (<5% di variazione nei 3 mesi precedenti). Utilizzando un sistema interattivo di risposta web, i partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere iniezioni sottocutanee settimanali di LY3437943, placebo, o dulaglutide 1,5 mg per un periodo di 12 settimane. Sono state studiate cinque coorti a dosi ascendenti, con randomizzazione in ciascuna coorte tale che un minimo di nove partecipanti ricevesse LY3437943, tre ricevessero placebo, e uno ricevesse dulaglutide 1,5 mg all'interno di ciascuna coorte. Le dosi massime nelle due coorti a dosaggio più elevato sono state raggiunte tramite escalation di dose graduali. L'esito primario era indagare la sicurezza e la tollerabilità di LY3437943, mentre la caratterizzazione della farmacodinamica e della farmacocinetica erano esiti secondari. La sicurezza è stata analizzata in tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio, e la farmacodinamica e la farmacocinetica in tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e disponevano di dati valutabili. Questo studio è registrato presso ClinicalTrials.gov, NCT04143802.
Tra il 18 dicembre 2019 e il 28 dicembre 2020, sono state sottoposte a screening 210 persone, di cui 72 sono state arruolate, hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio, e sono state incluse nelle analisi di sicurezza. 15 partecipanti hanno ricevuto placebo, cinque hanno ricevuto dulaglutide 1,5 mg e, per LY3437943, nove hanno ricevuto 0,5 mg, nove hanno ricevuto 1,5 mg, 11 hanno ricevuto 3 mg, 11 hanno ricevuto 3/6 mg, e 12 hanno ricevuto 3/6/9/12 mg. 29 partecipanti hanno interrotto prematuramente lo studio. Eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati riportati da 33 (63%), tre (60%), e otto (54%) partecipanti che hanno ricevuto rispettivamente LY3437943, dulaglutide 1,5 mg, e placebo, con i disturbi gastrointestinali che sono stati gli eventi avversi emergenti dal trattamento riportati più frequentemente. La farmacocinetica di LY3437943 era proporzionale alla dose e la sua emivita era di circa 6 giorni. Alla settimana 12, la glicemia plasmatica giornaliera media aggiustata per placebo è diminuita significativamente rispetto al basale nei tre gruppi a dose più elevata di LY3437943 (differenza media dei minimi quadrati -2,8 mmol/L [IC al 90% -4,63 a -0,94] per 3 mg; -3,1 mmol/L [-4,91 a -1,22] per 3/6 mg; e -2,9 mmol/L [-4,70 a -1,01] per 3/6/9/12 mg). Anche la sHbA1c aggiustata per placebo è diminuita significativamente nei tre gruppi a dose più elevata (-1,4% [IC al 90% -2,17 a -0,56] per 3 mg; -1,6% [-2,37 a -0,75] per 3/6 mg; e -1,2% [-2,05 a -0,45] per 3/6/9/12 mg). La riduzione del peso corporeo aggiustata per placebo con LY3437943 è apparsa dose-dipendente (fino a -8,96 kg [IC al 90% -11,16 a -6,75] nel gruppo 3/6/9/12 mg).
In questo studio di fase precoce, LY3437943 ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile, e la sua farmacocinetica suggerisce l'idoneità per una somministrazione settimanale. Questo risultato, insieme ai risultati farmacodinamici di robuste riduzioni del glucosio e del peso corporeo, fornisce supporto per lo sviluppo della fase 2.
